【摘 要】
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PIWI是动物生殖系细胞特异性Argonaute亚家族蛋白，通过与其相互作用的小分子非编码RNA—piRNA形成pi-RISC机器，在表观遗传及转录后水平沉默基因组的转座子、逆转座子等自私性遗
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PIWI是动物生殖系细胞特异性Argonaute亚家族蛋白，通过与其相互作用的小分子非编码RNA—piRNA形成pi-RISC机器，在表观遗传及转录后水平沉默基因组的转座子、逆转座子等自私性遗传元件，维持生殖细胞基因组的稳定性和完整性，在动物配子形成过程中发挥不可或缺的重要作用。本研究组最近的研究发现，小鼠PIWI蛋白(MIWI)在后期精子细胞中通过APC/C(Anaphase promoting complex/Cytosome)介导的泛素化通路被降解清除;有趣的是，MIWI的泛素化修饰需要装载piRNA，因为piRNA装载诱导了MIWI蛋白构象变化，促进其与APC/C底物结合亚基APC10相互作用，进而触发其被APC/C泛素化修饰降解。在本博士学位论文研究中，我们发现除了APC/C的底物特征元件D-box外，哺乳动物PIWI蛋白（包括小鼠MIWI和人HIWI）还保守地存在APC/C的激活因子特征性元件，包括N端的C-box类似序列和C端的IR-tail元件。进一步，我们发现在piRNA不存在的条件下，MIWI蛋白通过APC7等含TPR结构域的亚基与APC/C相互作用，可作为APC/C的激活因子促进其E3活性;而结合piRNA在促进MIWI与底物结合亚基APC10相互作用的同时，却强烈抑制了其与APC7相互作用，这提示piRNA装载可能是MIWI作用为APC/C激活因子还是底物的决定因素。然而，我们发现突变MIWI C-box、削弱其激活因子活性并没有明显影响突变小鼠的精子发生和生育力，我们推测可能是因为在生精细胞中大部分MIWI蛋白都与piRNA结合，其APC/C激活因子的功能可能不为生精细胞发育分化所需。值得注意的是，许多研究发现HIWI在多种肿瘤组织和细胞系中异位表达，显示HIWI是一种癌-睾丸抗原。HIWI与MIWI高度同源，＞95％的氨基酸序列完全相同。我们筛选发现，HIWI蛋白在部分胰腺癌组织和细胞中异常高表达，但我们并没有发现piRNA在这些胰腺癌组织和细胞中有明显表达，表明在肿瘤细胞中HIWI可能通过不依赖于piRNA的方式发挥作用。进一步，我们发现在胰腺癌细胞中，HIWI促进了APC/C泛素连接酶活性，可能参与调控多种蛋白的泛素化修饰降解，包括PNN蛋白。PNN是一种细胞连接相关的肿瘤抑制因子，我们发现APC/C-HIWI介导其泛素化降解对胰腺癌细胞转移至关重要。这些发现揭示了HIWI促进胰腺癌发生发展的新机制，为胰腺癌诊断治疗提供了新的理论基础和方法策略。
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