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背景与目的： 高脂血症是指人体内血浆脂质代谢异常，包括血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低。高脂血症是人群中的一种常见病和多发病,大量的临床流行病学调查结果表明，高血脂是高血压、2型糖尿病、脑卒中、动脉粥样硬化和冠心病等多种慢性非传染性疾病的重要危险因素。 血脂水平与年龄、性别、职业、文化程度、经济条件以及不同地域的人群的生活饮食习惯等诸多因素密切相关。调查发现我国居民的血脂水平存在明显的地区性差异，并且总体低于西方人群的水平。血脂水平除受到环境因素影响外，还与个体的遗传因素有关,研究认为高脂血症是一种由遗传和环境危险因素共同作用的多基因性疾病。目前认为环境因素是大多数疾病发生的始动因素，而个人的遗传特征决定疾病的易感性。单核苷酸点突变造成的基因多态性（SNP）是易感性的遗传基础，因此对于基因的SNP筛查和研究具有重要的理论及应用价值。随着单核苷酸多态性单体型图谱（HapMap）计划的完成和基因芯片技术的发展，大大促进了应用全基因组关联性研究(GWAS)的方法筛查与疾病相关SNP的发展。由于GWAS研究的样本代表性问题，所获得的疾病关联性位点的结果尚需在不同人群中进行多中心的重复验证。为了解血脂代谢相关基因的变异对血脂水平的影响以及在发病机制方面提供更多的线索，我们重点对影响血脂代谢的相关基因进行了检索，选择在GWAS结果中与血浆TG及LDL-C关联的标签SNP，并且次要等位基因频率大于5％，尚未在东亚人群中验证的SNP来进行研究。根据SNP检测操作平台对突变类型的要求，确定了12个SNPs位点，涉及8个基因或基因簇。 潮汕地处沿海，当地居民长期以来有着自己独特的传统风俗文化及生活饮食习惯。根据我们4年来的人群慢性病监测发现，所监测人群中30岁以上的居民血脂异常率高达40%以上，已成为危害当地人群健康的潜在威胁。本研究以潮汕人群为研究对象，采用病例-对照的研究方法，对选取的12个SNPs位点采用高通量快速分型的方法，筛查SNPs单核苷酸的突变频率，描述各基因型在高脂血症患者及对照人群中的分布，阐述各等位基因、基因型、基因-基因以及基因-环境之间的交互作用对该人群高脂血症患病的风险性。通过筛查脂代谢相关基因的SNPs，寻找有效的治疗靶点，并针对易感人群制定合适的防治教育模式，及早对疾病进行有效的预防和控制。 对象和方法： 采用整群抽样的方法，抽取2010年5月至2011年9月在潮南民生医院和汕头大学医学院第一附属医院体检中心单位集体体检的居民作为研究对象。所有对象年龄18周岁以上，在潮汕地区常住5年及以上，汉族，且自愿参加调查且能够合作者。 采用现场流行病学调查方法，经本人同意后，由经过训练的调查人员对调查对象逐一进行体格检查、问卷调查和生化检查。采用成组病例-对照研究方法，依据《2007年中国血脂防治指南》规定的血脂异常诊断标准入选高脂血症的个体作为病例组，同时选取同期体检的同一单位血脂正常且无服用降血脂药史的个体作为对照组。获得高脂血症（HLP）患者共1514例，其中男性1166人，女性348人，平均年龄44.7±11.8岁。HLP中，高甘油三酯(HTG)患者825例，高低密度脂蛋白(H-LDL)患者792例。血脂四项均正常的对象为对照组，共1073例，其中男性708人，女性365人，平均年龄为38.4±10.6岁。 样本DNA提取采用酚氯仿方法抽提，采用GenomeLabTM SNPstream单核苷酸多态性分型系统进行基因分型。数据经录入核查后，运用SPSS13.0和SAS9.1软件进行统计分析。计量资料采用(X±SD)进行统计描述，正态性检验采用单样本K-S拟合优度法。病例-对照研究中两组均数的比较采用 t检验；计数资料采用率进行统计描述，单个位点等位基因和基因型与表型的统计推断采用χ2检验。采用 SHEsis在线软件分析基因型频率分布的Hardy-Weinberg平衡。采用 Haploview4.0软件对同一基因内的不同位点间进行连锁不平衡分析。应用Plink软件建立二分类非条件Logistic回归模型研究等位基因、基因型以及基因型的显性模型和隐性模型与血脂异常的关系，检验水准取?=0.05/12=0.0042。采用多因子降维法(GMDR)分析基因-基因以及基因-环境之间的交互作用，显著性检验水准取α=0.05。 结果： 1.除血浆HDL外，血脂异常人群中各项体格检查指标及生化指标均值均高于正常人群相应指标均值(P<0.05)。 2.12个SNPs位点均被成功分型，平均分型成功率为99.68%。对照组样本中12个SNPs的基因型频率分布全部符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。 3. APOA1/C3/A4/A5 rs1558861的次要等位基因、杂合子和次要等位基因纯合子以及FADS1/2/3 rs174547位点次要等位基因纯合子均分别有较高的HTG、H-LDL和HLP患病风险，而HMGCR rs12916位点的杂合子、APOA1/C3/A4/A5 rs4938303的次要等位基因的纯合子的风险较低。LPL rs326的次要等位基因HTG的患病风险较低，该位点的次要等位基因纯合子和杂合子 HLP的患病风险较低。APOA1/C3/A4/A5 rs4938303位点、PSRC1/CELSR2/SORT1 rs599839位点和HMGCR rs3846662位点的次要等位基因的H-LDL的风险较低。 4. HMGCR基因内的单倍型G-T-C的H-LDL风险较高；单倍型A-C-C的H-LDL和HLP风险较低。FADS1/2/3基因簇的单倍型C-T以及APOA1/C3/A4/A5基因簇的单倍型C-C的HTG、H-LDL和HLP风险较高，而另外的单倍型 C-C及 T-T的风险较低。APOA1/C3/A4/A5基因簇的单倍型T-C的HTG风险较低。 5．APOA1/C3/A4/A5 rs1558861位点的基因型为CC与APOE rs157580位点的基因型为AA+AG时，HTG的患病风险最高(OR=5.6，P<0.001)。rs1558861位点的基因型为CC，而FADS1/2/3 rs174547位点的基因型为 TT时，H-LDL和HLP的患病风险最高(OR=11.3， P=0.047；OR=11.8，P=0.002)。 6. HTG组中，rs174570、rs11206510、rs4938303、rs157580、rs12916、rs599839、rs714052和rs326八个位点分别与肉类摄入，rs174547和rs1558861分别与坐位时间，rs3846662和rs3846663分别与淡水鱼摄入存在交互作用。H-LDL组中，rs174547、rs11206510、rs4938303、rs1558861、rs157580和rs326六个位点分别与高血压，rs12916和rs714052分别与坐位时间，rs3846662和rs3846663分别与饮茶之间存在交互作用。 结论： 1.12个来自 GWAS血脂关联的标签 SNPs中，发现有7个在潮汕人群中与HTG和H-LDL存在相关性。 2. rs1558861、rs174547和rs4938303位点与HTG、H-LDL和HLP相关。rs326位点HTG和HLP相关；rs12916位点与H-LDL和HLP相关。 rs3846662和rs599839位点与H-LDL相关。 3. HMGCR基因内单倍型G-T-C和A-C-C，APOA1/C3/A4/A5基因簇的单倍型C-C和T-T，FADS1/2/3基因簇单倍型C-T和C-C均与HTG、H-LDL和HLP相关。 4. rs1558861位点的基因型CC与rs157580位点的基因型AA+AG存在交互作用，可以增加HTG的风险；rs1558861位点的基因型CC与rs174547位点的基因型TT存在交互作用，可以增加H-LDL和HLP的风险。 5.坐位时间、饮茶、肉类摄入、淡水鱼摄入以及高血压等环境因素均分别与不同的基因位点存在交互作用。