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整合素是一类重要的细胞表面黏附分子，是由α和β两个亚基通过非共价键组成的异源二聚体跨膜蛋白质。作为细胞内外的桥梁:一方面，整合素负责介导细胞与细胞、细胞与病原体以及细胞与细胞外基质之间的相互作用;另一方面，整合素还是一类重要的信号分子，通过inside-out和outside-in两种方式双向传递跨膜信号。因此，整合素具有重要的生理和病理学功能，对于免疫稳态、炎症反应、癌细胞转移以及组织和器官的发育等都至关重要。 整合素α4β7主要表达在淋巴细胞表面，负责介导淋巴细胞从血液循环进入肠道相关免疫系统，在肠道炎症（如溃疡性结肠炎、克罗恩病）的发生和发展中发挥重要作用。整合素α4β7生理功能的正常发挥依赖于精确的配体亲和性调控及信号转导，其功能的异常与人类免疫性疾病密切相关。整合素α4β7的抑制性抗体vedolizumab已经被批准应用于溃疡性结肠炎和克罗恩病的临床治疗，但是临床数据显示高剂量的抗体会导致部分特殊病人肠炎加剧。本论文第一部分工作发现整合素β7功能缺失会造成肠道调节性T细胞(Regulatory T cell，Treg)减少，导致DSS诱导的急性肠炎发病加剧。与野生型(Wild-type，WT)小鼠相比，整合素β7缺失(Konck-out，Itgb7-/-)的小鼠在经过DSS处理后:肠道上皮细胞ICAM-1的表达上调，介导巨噬细胞(Macrophage)的异常浸润;促炎因子表达上调;同时免疫球蛋白A(ImmunoglobulinA，IgA)的表达较低;因此Itgb7-/-小鼠表现出更加严重的肠道炎症反应。而当我们将体外诱导分化的WT小鼠iTreg(induced Treg)细胞重组到Itgb7-/-小鼠中后，iTreg细胞可以抑制先天免疫反应的异常活化，减缓急性肠炎的发病。综上，整合素α4β7在抑制先天免疫介导的急性肠炎中发挥重要的调节功能。 大部分整合素只能在活化后介导细胞的稳定黏附，而整合素α4β7在活化前后可以分别介导淋巴细胞的滚动与稳定黏附，这一特性使整合素α4β7在肠道免疫中处于一个非常重要的位置，但目前对于其介导的滚动与稳定黏附在肠道炎症性疾病的发生和发展中的作用了解有限。我们前期研究发现整合素β7中有一对特殊的阳离子-π相互作用参与调控整合素β7活化，破坏这种相互作用会抑制整合素β7的活化及其介导的细胞稳定黏附，而对其低亲和性功能介导的细胞滚动黏附影响甚微。基于该研究结果，本论文第二部分工作构建了阳离子-π相互作用缺失的β7基因敲入(Knock-in，KI)小鼠，结合WT及Itgb7-/-小鼠，在动物水平研究并阐明抑制整合素α4β7活化不仅可以缓解适应性免疫介导的慢性肠炎，而且不会引起先天免疫介导的急性肠炎加剧。这部分研究阐明了整合素α4β7活化前后介导的低亲和性和高亲和性黏附功能在淋巴细胞归巢和肠道炎症中的功能及其作用机制;评价了抑制整合素α4β7活化功能在肠道炎症治疗中的作用;并最终为相关疾病的药物开发提供理论指导。 整合素α4β7在肠道中的生理和病理学功能逐渐被阐明，但其在肠道相关肿瘤发生发展中的功能和机制研究还很有限。在本论文的第三部分工作中，我们建立了两种小鼠肠道肿瘤模型:AOM/DSS诱导的结肠癌模型和Apc基因突变介导的肠道肿瘤模型，以期阐明整合素α4β7在肠道相关肿瘤发生发展中的功能与作用机制。我们目前的研究结果表明:经过AOM/DSS处理后，与WT小鼠相比，Itgb7-/-小鼠结肠癌数目增多、体积增大;在Apc基因突变模型中，与ApcMin/+小鼠相比，ApcMin/+ Itgb7-/-小鼠肠道中巨噬细胞浸润增多，IL-17A表达显著升高，肠道肿瘤发展加剧。综上，整合素α4β7在抑制肠道肿瘤中发挥重要的调节功能。 综上所述，本论文取得的主要研究进展有:阐明整合素α4β7在先天免疫介导的急性肠炎和适应性免疫介导的慢性肠炎中的不同功能和作用机制，指导相关药物的临床应用;揭示抑制整合素α4β7活化不仅可以缓解适应性免疫介导的慢性肠炎，而且不会引起先天免疫的过度活化，该成果有重要的理论突破并且为肠道炎症相关药物的开发提供了新思路;发现整合素α4β7在抑制肠道相关肿瘤发生发展中发挥重要作用并初步探讨了相关分子机制。这些工作为整合素α4β7活化前后介导淋巴细胞黏附及归巢在肠道免疫稳态、炎症性疾病以及肿瘤发生发展中的功能与作用机制研究提供了新的见解。