【摘 要】
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由结核分枝杆菌感染引起的结核病是威胁公共卫生的一大问题，而结核菌耐药性的出现使得这一问题更加突出。研究发现，临床分离的一些耐药菌株与相关耐药基因突变的对应性较低，因此
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由结核分枝杆菌感染引起的结核病是威胁公共卫生的一大问题，而结核菌耐药性的出现使得这一问题更加突出。研究发现，临床分离的一些耐药菌株与相关耐药基因突变的对应性较低，因此关于结核分枝杆菌耐药性的检测不仅仅局限于与耐药有关的DNA水平的点突变上，开辟新的途径来研究结核分枝杆菌的耐药机理显得尤为迫切。从金属离子及转录调控蛋白着手研究结核分枝杆菌的耐药性分子机理，寻找药物作用的可能靶点是值得注意的方向，已经有文献注意到金属离子在结核分枝杆菌的生长和致病以及耐药机理中的重要性。传统观点认为MarR蛋白与酚类化合物（如水杨酸）以及多种抗生素结合，蛋白的构象改变发生去抑制，进而引起细菌抗药性的产生，但是这些底物并未被证实是MarR蛋白生理相关的调控因子，MarR蛋白的天然诱导物（信号）及其调控方式仍不清楚。MarR家族蛋白Rv2887是一种转录调控蛋白，在结核分枝杆菌基因组上有多个结合位点。 本研究选取Rv2887为研究对象，对其可能的离子配体的筛选及复合物结构做了研究。首先用ITC和DSF法对Rv2887与各种金属离子相互作用的情况进行了研究，结果表明它与Cu2+存在结合;接着用全波长扫描验证Rv2887与Cu2+的结合方式，结果显示Cu2+与蛋白精基酸侧链的氨基结合，但是结合的氨基酸和离子数未知。之后对Rv2877-Cu2+进行结晶实验，获得的复合物晶体呈菱形。通过X射线衍射收集一套1.9(A)分辨率的衍射数据，显示Rv2887-Cu2+晶体属于C2221空间群，晶胞参数为a=52.07(A)，b=71.39(A)，c=73.15(A)，α=β=γ=90°。通过解析复合物晶体结构得知，Cu2+与Rv2887蛋白wHTH结构域89位精氨酸残基以及二聚体界面结构域127位、131位精氨酸残基结合，使天然的二聚体形成四聚体。尽管实验结果显示Rv2887蛋白结合Cu2+，但是Cu2+对Rv2887与DNA结合活性的影响仍不清楚。因此，金属离子是否与MarR介导的结核菌耐药性相关有待进一步探索研究。
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