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1.胶原蛋白过量沉积对肿瘤发展的影响 肿瘤发生是新生肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用的产物。细胞外基质是肿瘤微环境的重要组分，而胶原蛋白是构成细胞外基质的主要成分。胶原蛋白的交联和沉积使细胞外基质的刚性增强，而细胞外基质刚性增强则可以促进肿瘤的恶性转化、侵袭及转移。 我们的工作发现LKB1缺失的肺癌组织中有LOX的高表达，LKB1可以通过mTOR-HIF-1α抑制LOX表达，抑制LOX活性可以减缓LKB1缺失引起的肺癌的恶性发展，而LOX通过什么样的机制影响肺癌的发展却并不清楚。 通过进一步研究，我们发现LOX可以增强胶原蛋白的交联从而引起胶原蛋白的过量沉积，抑制LOX活性可以抑制胶原蛋白过量沉积引起的肺癌的恶性发展。通过三维培养系统模拟体内环境，我们发现过量的胶原蛋白沉积可以激活β1整合素信号通路，从而促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭，抑制β1整合素信号通路则可以抑制胶原蛋白过量沉积引起的肿瘤细胞的恶性转化。同时我们通过在癌细胞中过表达Mini-collagen抑制胶原蛋白向ECM的沉积，细胞尾静脉注射的结果显示Mini-collagen可以明显降低了细胞肺转移灶的数量及大小，同时抑制肺转移细胞的增殖。 我们的工作发现了抑癌基因LKB1缺失引起肿瘤恶化的新机制，即通过mTOR-HIF-1α信号通路上调LOX表达，过量的LOX促进胶原蛋白的过量沉积，进而激活β1整合素信号通路促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，同时也提示了LOX以及细胞外基质重塑作为肿瘤治疗新靶点的可能性。 2.cKrox在乳腺发育过程中的功能 cKrox(collagen-Kruppel box，ThPOK，Zbtb7b)是一个具有锌指结构的转录因子，属于Krox家族，可以结合GC-rich序列。cKrox最早被发现是与胶原蛋白和纤连蛋白等细胞外基质组分的表达有关，近年来研究发现cKrox对于胸腺细胞向CD4+辅助性T细胞的分化是必须的，而对于cKrox在乳腺发育中的功能还没有文献报道过。 在饲养cKrox-/-小鼠的过程中，我们发现大部分cKrox-/-的母鼠产下的仔鼠在刚出生时是正常的，仔鼠出生后一天内全部死亡，所以推测cKrox-/-小鼠乳腺发育可能有异常。 我们的研究发现cKrox在乳腺腔上皮细胞中表达，不在肌上皮细胞中表达，而且在怀孕末期和泌乳期表达量升高了一倍。我们进一步检测了乳腺发育的各个阶段即青春期、怀孕期和泌乳期的发育情况。cKrox-/-雌鼠青春期乳腺导管结构、导管延伸和分支正常。怀孕期cKrox-/-雌鼠乳腺上皮细胞增殖加快，但是形态发生和功能分化未见显著异常。在泌乳期，cKrox-/-雌鼠乳腺分泌激活失败，脂滴不能分泌到管腔中，乳腺提早退化，乳汁分泌量不足，乳汁中脂肪含量显著降低，仔鼠不能存活和生长。 由于cKrox-/-小鼠CD4+辅助性T细胞缺陷，为了排除免疫系统对发育的影响，我们进行了移植实验，同时检测了另外两种T细胞缺陷的小鼠的乳腺发育，结果发现cKrox缺失引起的分泌激活失败与T细胞缺陷无关，只与cKrox在乳腺中的功能有关。 为了进一步研究cKrox影响乳腺分泌激活的的分子机制，我们进行了microarray分析，发现与脂肪合成与分泌相关的很多基因在cKrox敲除小鼠中的表达都有降低，所以初步断定cKrox通过影响脂滴的分泌影响了分泌激活。经过筛选，我们目前主要关注与脂滴分泌相关的蛋白Rab18。同时我们成功建立了泌乳的体外诱导系统，今后将在这个系统中研究cKrox影响脂滴分泌的分子机制。