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精神分裂症是一组具有感知，情感，行为，思维等多方面障碍的精神疾病。该病以对现实的扭曲，伴随幻觉和妄想以及思维语言功能的逐步恶化为特征，是造成个人和社会巨大经济负担的较常见的中枢神经系统疾病之一。
目前，关于接受抗精神病药物治疗的儿童和青少年患者的研究多集中在观察药物疗效，不良反应等方面，缺乏关于抗精神病药物对此年龄阶段的患者中枢神经系统的影响以及行为学上改变的研究。研究表明，处于青春期的个体对于精神类药物的反应可能更加敏感，因为该时期是中枢神经系统发育的重要阶段。前临床研究发现该时期前额叶皮层，纹状体，海马等部位突触连接和受体密度，多巴胺以及五羟色胺系统等会经历巨大的成熟过程。该时期的药物干预可以改变大脑的结构和功能，且这种改变通常是持久的，不仅影响儿童和青少年患者大脑和行为的改变，同样会影响个体成年后对药物的反应。动物实验研究结果也发现:给予青春期的大鼠抗精神病药物干预，会改变大鼠脑内诸多神经受体的表达，包括多巴胺第一受体(D1)，多巴胺第二受体(D2)和多巴胺第四受体(D4)，五羟色胺1A(5-HT1A)和五羟色胺2A(5-HT/A)受体以及离子通道型谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)受体等，而这些变化模式却未在成年大鼠的实验中观察到。以上研究结果表明，青少年时期是中枢神经系统发育和行为发展的关键时期，所以阐明抗精神病药物对儿童、青少年患者的治疗反应及副作用产生的影响具有重要的临床意义。
过去的研究较多地观察了药物的急性作用机制，而缺乏对长期作用机制的研究存在。在临床以及前临床研究方面，有研究发现长期应用抗精神病药后会导致个体对药物敏感性的增强或减弱，即长期应用抗精神病药使得药物对精神症状的抑制作用逐渐增强，称之为抗精神病药敏化。相反，一些患者在几年的长期服药后，表现出耐受样现象，即患者需要增加抗精神病药物剂量才能维持一定的抑制精神症状的效果，表明了抗精神病药的长期应用的效果会逐渐下降，我们称之为抗精神病药耐受。动物研究也发现了抗精神病药引起的敏化和耐受。然而，目前研究对抗精神病药物敏化和耐受的神经生物学机制和心理行为并不清楚。近些年来，本实验室集中关注了抗精神病药长期应用引起的药物敏化和耐受的行为学特征及神经生物学机制。
本研究检查了单次氟哌啶醇(HAL)，氯氮平(CLZ)和两次奥氮平(OLZ)的处理是否会导致青年大鼠行为药理学效应产生时间依赖性变化，以及这种变化是否因性别而异。选取青年Sprague-Dawley大鼠(＜40天)，首先单次注射氟哌啶醇(0.05和0.1mg/kg，sc)，氯氮平(10和20 mg/kg，sc)，两次注射奥氮平(1和2mg/kg，sc)或溶媒(VEH)，在条件躲避反应(CAR)模型或PCP(苯环己哌啶)(3.20 mg/kg，sc)诱导的自主运动增多模型中测试评估其抗精神病样行为效应。一周或三周后，用同种药物(HAL0.03 mg/kg，CLZ5mg/kg，OLZ0.5 mg/kg，sc)challenge，并对大鼠躲避反应次数和PCP(苯环己哌啶)诱导的运动增多次数进行评估。与以前的报道一致，单次HAL，CLZ和两次OLZ的处理抑制了条件躲避反应次数乘]PCP诱导的运动增多。在表达(challenge)阶段，先前用氟哌啶醇和奥氮平处理的大鼠表现出精神病样行为抑制作用增强效应(敏化)，而用氯氮平处理的大鼠则表现出减弱的抑制作用(耐受)。值得注意的是，当比较敏化和耐受效应的大小时，PCP模型中，发现氟哌啶醇敏化效应在3周时间点显着高于l周时间点，在雌性大鼠中尤为明显，在条件躲避反应模型中氯氮平耐受效应在两个性别中均显示时间依赖性变化，两种模型下的奥氮平敏化效应没有显著的时间依赖性变化。总体来说，在某些条件下，抗精神病药物会表现出时间依赖性的敏化和耐受效应，且雌性似乎更为敏感。个体(例如雌性与雄性)和环境(例如特定的行为学模型)因素以及许多药理学(例如特定药物，药物剂量)因素都会对抗精神病药所致敏化和耐受效应的强度起调节作用。
目的:在PCP诱导的运动增多模型和条件躲避反应模型(CAR)中研究分别给予青年大鼠一次氟哌啶醇，氯氮平和两次奥氮平处理后，青年大鼠在一周和三周后再次接触到原有药物时的行为反应变化以及雌性大鼠和雄性大鼠之间的反应差异。
方法:PCP MODEL∶青年SD大鼠(PND34)按分组接受一次HAL(0.05或0.1mg/kg)或者VEH处理，处理后立即将其放入观察箱中监测大鼠的自发性活动，30 min后每只大鼠接受一次PCP(3.2 mg/kg，sc)处理后立即将大鼠放回观察箱中继续监测60 min，全程一共监测大鼠自发性活动90 min。给药后，根据分组再将每组细分为两个亚组，一周组和三周组。大鼠在动物房不作任何处理安静地饲养6天。6天后(PND40)将一周组大鼠放入观察箱中适应30 min，不给予任何药物处理。次日(PND41)，根据实验设计安排，一周组所有大鼠接受一次原有药物记忆的challenge测试，自发性活动的监测范式与给药当天的范式相同，全程仍为90 min。从给药当天计算21天后(PND54)，三周组大鼠不接受任何药物处理，适应自发性活动监测仪器30 min。次日(PND55)，根据实验设计安排，三周组所有大鼠接受一次原有药物记忆的challenge测试，自发性活动监测范式与给药当天的范式相同，时程仍为90 min。奥氮平组因为是给予两次奥氮平处理，所以在PND34和PND37时各给予一次奥氮平处理。
CAR model:青年SD大鼠(PND33-39)接受7天训练(CS-US)，次日(PND40)按分组接受一次抗精神病药CLZ(20.0 mg/kg)或者VEH处理1h后放入条件躲避反射行为监测仪器中测试(CS-only)。给药后，根据分组分为两个亚组，一周组和三周组，一周组大鼠在动物房不被打扰地饲养5天后在不接受任何药物处理的情况下连续适应测试仪器两天(PND45-46 CS-only and CS-US)。次日(PND47)，根据分组设计安排，一周组大鼠接受原有药物记忆的challenge测试，实验流程及程序选择与给药当天相同。三周组则安静地饲养三周，三周后(PND59-60)三周组大鼠在不接受任何药物处理的情况下连续适应测试仪器两天。次日(PND61)，根据分组设计安排，大鼠接受原有药物记忆的challenge测试，实验流程以及程序选择与给药当天的相同。奥氮平组因为是给予两次奥氮平处理，所以在PND37和PND40时各给予一次奥氮平处理。
结果:HAL组:1)一次给予抗精神病药物氟哌啶醇处理后抑制了PCP诱导的青年大鼠自主活动增多的效应。2)在一周组challenge测试中，原先接受过HAL的大鼠与未接受过HAL处理的大鼠相比，自发性活动次数明显减少。3)在三周组的challenge测试中，原先接受过HAL的大鼠与未接受过HAL处理的大鼠相比，自发性活动次数明显减少。4)三周组大鼠challenge时表现出相较于一周组大鼠challenge测试时更低的自发性活动次数，这种现象在雌性组更为明显。
CLZ组:1)单次数给予抗精神病药物氯氮平处理后抑制了PCP诱导的青年大鼠运动增多的效应和降低了躲避次数。2)在一周组的challenge测试中，原先接受过CLZ的大鼠与未接受过CLZ处理的大鼠相比，自发性活动次数和躲避次数增多。3)在三周组的challenge测试中，原先接受过CLZ的大鼠与未接受过CLZ处理的大鼠相比，自发性活动次数和躲避次数增多。4)雄性三周组challenge时表现出相比一周组challenge时更少的躲避次数，但雌性组却表现出更多的躲避次数。
OLZ组:1)两次给予抗精神分裂药物奥氮平处理后抑制了PCP诱导的青年大鼠自发运动增多以及显著减少躲避次数。2)一周组challenge测试中，原先接受过OLZ的大鼠与未接受过OLZ处理的大鼠相比，自发性运动次数明显降低且躲避反应次数减少。3)三周组challenge测试中，原先接受过OLZ的大鼠与未接受过OLZ处理的大鼠相比，自发性运动次数明显降低且躲避反应次数减少。4)三周组challenge测试时表现出比一周组challenge测试时更多的自发性活动，且这种现象在雌性组更明显。
结论:一次给予抗精神病药物氟哌啶醇即表现出显著抑制PCP诱导的自发性活动增多的效应。此效应同样能在一次氯氮平和两次奥氮平处理后发现。青年大鼠在接受过抗精神病药物的处理的一周和三周后再次暴露于HAL时，仍然表现出抑制JPCP诱导的运动增加的效应，即表现出对药物的敏化记忆效应。且这种敏化效应具有时间依赖性，时间越长，敏感性越高，这种现象在雌性组表现明显。OLZ所诱导的敏化效应具有时间依赖性，时间越长，敏感性越低，且这种现象在雌性组表现明显。CLZ诱导的耐受效应具有时间依赖性，在雄性组表现出随时间增长而减弱的趋势，但雌性组表现出随时间增长而增强的趋势。
综上所述，本文创新之处:
1.发现有限次数的抗精神病药物处理能诱导产生敏化或耐受效应，且这种敏化或耐受效应具有时间依赖性。
2.为临床青少年精神病患者治疗提供了实验室数据。
目前，关于接受抗精神病药物治疗的儿童和青少年患者的研究多集中在观察药物疗效，不良反应等方面，缺乏关于抗精神病药物对此年龄阶段的患者中枢神经系统的影响以及行为学上改变的研究。研究表明，处于青春期的个体对于精神类药物的反应可能更加敏感，因为该时期是中枢神经系统发育的重要阶段。前临床研究发现该时期前额叶皮层，纹状体，海马等部位突触连接和受体密度，多巴胺以及五羟色胺系统等会经历巨大的成熟过程。该时期的药物干预可以改变大脑的结构和功能，且这种改变通常是持久的，不仅影响儿童和青少年患者大脑和行为的改变，同样会影响个体成年后对药物的反应。动物实验研究结果也发现:给予青春期的大鼠抗精神病药物干预，会改变大鼠脑内诸多神经受体的表达，包括多巴胺第一受体(D1)，多巴胺第二受体(D2)和多巴胺第四受体(D4)，五羟色胺1A(5-HT1A)和五羟色胺2A(5-HT/A)受体以及离子通道型谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)受体等，而这些变化模式却未在成年大鼠的实验中观察到。以上研究结果表明，青少年时期是中枢神经系统发育和行为发展的关键时期，所以阐明抗精神病药物对儿童、青少年患者的治疗反应及副作用产生的影响具有重要的临床意义。
过去的研究较多地观察了药物的急性作用机制，而缺乏对长期作用机制的研究存在。在临床以及前临床研究方面，有研究发现长期应用抗精神病药后会导致个体对药物敏感性的增强或减弱，即长期应用抗精神病药使得药物对精神症状的抑制作用逐渐增强，称之为抗精神病药敏化。相反，一些患者在几年的长期服药后，表现出耐受样现象，即患者需要增加抗精神病药物剂量才能维持一定的抑制精神症状的效果，表明了抗精神病药的长期应用的效果会逐渐下降，我们称之为抗精神病药耐受。动物研究也发现了抗精神病药引起的敏化和耐受。然而，目前研究对抗精神病药物敏化和耐受的神经生物学机制和心理行为并不清楚。近些年来，本实验室集中关注了抗精神病药长期应用引起的药物敏化和耐受的行为学特征及神经生物学机制。
本研究检查了单次氟哌啶醇(HAL)，氯氮平(CLZ)和两次奥氮平(OLZ)的处理是否会导致青年大鼠行为药理学效应产生时间依赖性变化，以及这种变化是否因性别而异。选取青年Sprague-Dawley大鼠(＜40天)，首先单次注射氟哌啶醇(0.05和0.1mg/kg，sc)，氯氮平(10和20 mg/kg，sc)，两次注射奥氮平(1和2mg/kg，sc)或溶媒(VEH)，在条件躲避反应(CAR)模型或PCP(苯环己哌啶)(3.20 mg/kg，sc)诱导的自主运动增多模型中测试评估其抗精神病样行为效应。一周或三周后，用同种药物(HAL0.03 mg/kg，CLZ5mg/kg，OLZ0.5 mg/kg，sc)challenge，并对大鼠躲避反应次数和PCP(苯环己哌啶)诱导的运动增多次数进行评估。与以前的报道一致，单次HAL，CLZ和两次OLZ的处理抑制了条件躲避反应次数乘]PCP诱导的运动增多。在表达(challenge)阶段，先前用氟哌啶醇和奥氮平处理的大鼠表现出精神病样行为抑制作用增强效应(敏化)，而用氯氮平处理的大鼠则表现出减弱的抑制作用(耐受)。值得注意的是，当比较敏化和耐受效应的大小时，PCP模型中，发现氟哌啶醇敏化效应在3周时间点显着高于l周时间点，在雌性大鼠中尤为明显，在条件躲避反应模型中氯氮平耐受效应在两个性别中均显示时间依赖性变化，两种模型下的奥氮平敏化效应没有显著的时间依赖性变化。总体来说，在某些条件下，抗精神病药物会表现出时间依赖性的敏化和耐受效应，且雌性似乎更为敏感。个体(例如雌性与雄性)和环境(例如特定的行为学模型)因素以及许多药理学(例如特定药物，药物剂量)因素都会对抗精神病药所致敏化和耐受效应的强度起调节作用。
目的:在PCP诱导的运动增多模型和条件躲避反应模型(CAR)中研究分别给予青年大鼠一次氟哌啶醇，氯氮平和两次奥氮平处理后，青年大鼠在一周和三周后再次接触到原有药物时的行为反应变化以及雌性大鼠和雄性大鼠之间的反应差异。
方法:PCP MODEL∶青年SD大鼠(PND34)按分组接受一次HAL(0.05或0.1mg/kg)或者VEH处理，处理后立即将其放入观察箱中监测大鼠的自发性活动，30 min后每只大鼠接受一次PCP(3.2 mg/kg，sc)处理后立即将大鼠放回观察箱中继续监测60 min，全程一共监测大鼠自发性活动90 min。给药后，根据分组再将每组细分为两个亚组，一周组和三周组。大鼠在动物房不作任何处理安静地饲养6天。6天后(PND40)将一周组大鼠放入观察箱中适应30 min，不给予任何药物处理。次日(PND41)，根据实验设计安排，一周组所有大鼠接受一次原有药物记忆的challenge测试，自发性活动的监测范式与给药当天的范式相同，全程仍为90 min。从给药当天计算21天后(PND54)，三周组大鼠不接受任何药物处理，适应自发性活动监测仪器30 min。次日(PND55)，根据实验设计安排，三周组所有大鼠接受一次原有药物记忆的challenge测试，自发性活动监测范式与给药当天的范式相同，时程仍为90 min。奥氮平组因为是给予两次奥氮平处理，所以在PND34和PND37时各给予一次奥氮平处理。
CAR model:青年SD大鼠(PND33-39)接受7天训练(CS-US)，次日(PND40)按分组接受一次抗精神病药CLZ(20.0 mg/kg)或者VEH处理1h后放入条件躲避反射行为监测仪器中测试(CS-only)。给药后，根据分组分为两个亚组，一周组和三周组，一周组大鼠在动物房不被打扰地饲养5天后在不接受任何药物处理的情况下连续适应测试仪器两天(PND45-46 CS-only and CS-US)。次日(PND47)，根据分组设计安排，一周组大鼠接受原有药物记忆的challenge测试，实验流程及程序选择与给药当天相同。三周组则安静地饲养三周，三周后(PND59-60)三周组大鼠在不接受任何药物处理的情况下连续适应测试仪器两天。次日(PND61)，根据分组设计安排，大鼠接受原有药物记忆的challenge测试，实验流程以及程序选择与给药当天的相同。奥氮平组因为是给予两次奥氮平处理，所以在PND37和PND40时各给予一次奥氮平处理。
结果:HAL组:1)一次给予抗精神病药物氟哌啶醇处理后抑制了PCP诱导的青年大鼠自主活动增多的效应。2)在一周组challenge测试中，原先接受过HAL的大鼠与未接受过HAL处理的大鼠相比，自发性活动次数明显减少。3)在三周组的challenge测试中，原先接受过HAL的大鼠与未接受过HAL处理的大鼠相比，自发性活动次数明显减少。4)三周组大鼠challenge时表现出相较于一周组大鼠challenge测试时更低的自发性活动次数，这种现象在雌性组更为明显。
CLZ组:1)单次数给予抗精神病药物氯氮平处理后抑制了PCP诱导的青年大鼠运动增多的效应和降低了躲避次数。2)在一周组的challenge测试中，原先接受过CLZ的大鼠与未接受过CLZ处理的大鼠相比，自发性活动次数和躲避次数增多。3)在三周组的challenge测试中，原先接受过CLZ的大鼠与未接受过CLZ处理的大鼠相比，自发性活动次数和躲避次数增多。4)雄性三周组challenge时表现出相比一周组challenge时更少的躲避次数，但雌性组却表现出更多的躲避次数。
OLZ组:1)两次给予抗精神分裂药物奥氮平处理后抑制了PCP诱导的青年大鼠自发运动增多以及显著减少躲避次数。2)一周组challenge测试中，原先接受过OLZ的大鼠与未接受过OLZ处理的大鼠相比，自发性运动次数明显降低且躲避反应次数减少。3)三周组challenge测试中，原先接受过OLZ的大鼠与未接受过OLZ处理的大鼠相比，自发性运动次数明显降低且躲避反应次数减少。4)三周组challenge测试时表现出比一周组challenge测试时更多的自发性活动，且这种现象在雌性组更明显。
结论:一次给予抗精神病药物氟哌啶醇即表现出显著抑制PCP诱导的自发性活动增多的效应。此效应同样能在一次氯氮平和两次奥氮平处理后发现。青年大鼠在接受过抗精神病药物的处理的一周和三周后再次暴露于HAL时，仍然表现出抑制JPCP诱导的运动增加的效应，即表现出对药物的敏化记忆效应。且这种敏化效应具有时间依赖性，时间越长，敏感性越高，这种现象在雌性组表现明显。OLZ所诱导的敏化效应具有时间依赖性，时间越长，敏感性越低，且这种现象在雌性组表现明显。CLZ诱导的耐受效应具有时间依赖性，在雄性组表现出随时间增长而减弱的趋势，但雌性组表现出随时间增长而增强的趋势。
综上所述，本文创新之处:
1.发现有限次数的抗精神病药物处理能诱导产生敏化或耐受效应，且这种敏化或耐受效应具有时间依赖性。
2.为临床青少年精神病患者治疗提供了实验室数据。