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目的：通过检测2型糖尿病大鼠肺组织中转化生长因子-β1（TGF-β1）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及其抑制因子基质金属蛋白抑制因子-1（TIMP-1）的变化情况，探讨2型糖尿病肺纤维化与TGF-β1、MMP-2、MMP-9及TIMP-1之间的相关性，提出TGF-β1、MMP-2、MMP-9及TIMP-1的异常表达可能是糖尿病肺纤维化发病机制之一。同时观察具有抗炎、调节代谢、免疫抑制作用的噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）降糖药物罗格列酮的干预作用，从而为治疗糖尿病肺纤维化提供实验依据。
方法：通过高糖、高脂饮食加腹腔注射小剂量链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）的方法，建立2型糖尿病大鼠模型，采用光镜动态观察12w、24w时对照组、糖尿病组、罗格列酮治疗组的大鼠肺组织病理变化情况，用Masson三色染色观察肺组织胶原沉积情况，应用免疫组织化学（immunohistochemistry）方法检测各组肺组织TGF-β1、MMP-2、MMP-9及TIMP-1的动态变化情况，以期通过对糖尿病大鼠肺组织相关纤维化因子的研究探讨其与糖尿病肺纤维化的关系，同时探讨罗格列酮对2型糖尿病大鼠肺纤维化的作用机制，为糖尿病肺纤维化发生机制提供实验和治疗依据。
结果：
1、症状、体征糖尿病组大鼠在注射STZ后一周内出现多尿、多饮、多食症状，体型渐消瘦，12w时症状更明显。随病程的延长，上述症状更加显著，并出现毛发干燥，色泽黯淡，反应迟钝，活动减少。整个病程中体重稍有下降，与正常对照组无统计学差异。罗格列酮治疗组大鼠的上述症状无明显改善。
2、生化指标的改变：12w时，DM组大鼠空腹血糖、胰岛素、甘油三酯较对照组明显增加（P<0.05）。随着病程延长至24w时DM组大鼠的甘油三酯水平较12w时增高更加明显，同时胆固醇水平也明显升高，与对照组和12w DM大鼠相比均有统计学意义（P<0.01）；而空腹血糖和胰岛素一直维持在较高水平，12w与24w的变化不明显。罗格列酮治疗组大鼠空腹血糖、甘油三酯较同期DM组有下降但无统计学意义，胰岛素和胆固醇明显下降，与DM组大鼠胰岛素水平具有统计学意义（p<0.05）。
3、HE染色结果：光镜下可见对照组大鼠肺泡分布均匀，结构完整，由单层肺泡上皮和基膜组成，相邻肺泡之间少量结缔组织。12w DM组大鼠肺组织结构紊乱，支气管壁、肺泡壁增厚，肺泡上皮细胞显示不清，肺泡萎缩、塌陷，肺间质和血管周围细胞外基质增多，成纤维细胞增多，并有炎症细胞浸润。24w DM组大鼠的上述病理改变更加明显。罗格列酮治疗组肺组织病变较对照DM组明显减轻，但肺组织结构未恢复到正常。
4、Masson染色结果：对照组大鼠肺间质之间、血管周围有少量胶原纤维。12w时DM组大鼠肺间质胶原纤维增多，排列紊乱，毛细血管周围胶原物质增多，胶原面密度为0.08±0.02，高于同期对照组大鼠肺组织胶原面密度（0.05±0.06），但无统计学意义。随着糖尿病病程延长，上述改变加重，至24w时肺组织结构紊乱，肺泡萎缩，甚至被胶原纤维取代。24w时DM大鼠肺脏胶原面密度为0.27±0.03，明显高于对照组大鼠（0.08±0.03，P<0.01）；与12w比较，24w时DM大鼠肺脏胶原面密度亦明显增高（P<0.01）。罗格列酮治疗组肺组织胶原积聚减轻，结构趋于正常。罗格列酮组肺脏胶原面密度为0.16±0.01，两两比较结果显示，对照组与24w DM组，24w DM组与罗格列酮组之间均有显著差异（p<0.01）。
5、免疫组织化学检测
5.1 TGF-β1在肺组织中的表达12w DM组大鼠阳性表达稍增加，染色浅，阳性染色光密度值为0.22±0.02，大于同期对照组0.14±0.01，有统计学意义（p<0.01）。24w DM组大鼠阳性染色光密度值为0.33±0.02，表达明显增多，核表达增多，着色较深，呈团块状分布，高于12w DM大鼠0.22±0.02，有统计学意义（p<0.01）。亦明显高于同期对照组0.16±0.01，有统计学意义（p<0.01）。罗格列酮治疗组阳性染色光密度值为0.23±0.02，多于同期对照组，少于24w DM大鼠组。两两比较结果显示，对照组与24w DM组，对照组与罗格列酮组，24w DM组与罗格列酮组之间均有统计学意义（p<0.01）。
5.2 MMP-2在肺组织的表达
正常肺组织中，血管内皮细胞、部分支气管上皮细胞、少量肺泡上皮细胞MMP-2呈极弱阳性。12w时DM大鼠阳性表达稍增加，染色较浅，阳性染色光密度值为0.21±0.01，大于同期对照组0.17±0.01，有统计学意义（P<0.01）。24w时大鼠阳性染色光密度值为0.25±0.06，表达明显增多，胞浆的棕黄色颗粒颜色较深，可见团块状分布，多于12w DM大鼠（0.21±0.01），有统计学意义（p<0.01）。亦明显高于同期对照组（0.19±0.01），有统计学意义（p<0.01）；罗格列酮治疗组阳性染色光密度值为0.21±0.01多于对照组，少于24wDM大鼠组，两两比较结果显示，对照组与24w DM组，对照组与罗格列酮组，24w DM组与罗格列酮组之间均有统计学意义（p<0.01）。
5.3 MMP-9在肺组织中的表达
正常肺组织中上皮细胞、中性粒细胞、少量成纤维细胞、巨噬细胞呈极弱的阳性。12w DM大鼠阳性表达稍增加，染色浅，阳性染色光密度值为0.22±0.01，大于同期对照组0.15±0.01，（p<0.01）。24w DM大鼠阳性染色光密度值为0.32±0.01，表达明显增多，胞浆的棕黄色颗粒颜色较深，可见团块状分布，大于12w DM大鼠（0.22±0.01），有统计学意义（p<0.01）；亦明显高于同期对照组（0.16±0.01），（p<0.01）。罗格列酮治疗组阳性染色光密度值为0.29±0.01，多于对照组，少于24w DM大鼠组。两两比较结果显示，对照组与24w DM组，对照组与罗格列酮组，24w DM组与罗格列酮组之间均有统计学意义（p<0.01）。
5.4 TIMP-1在肺组织中的表达
对照组大鼠肺泡上皮、成纤维细胞、支气管上皮胞膜及胞浆呈弱的阳性表达。DM大鼠组表达明显增加，染色加深，肺泡上皮表达量增多，且胞膜表达多于胞浆表达。12w DM大鼠组阳性染色光密度值为0.20±0.01，明显高于同期对照组大鼠（0.13±0.01），有统计学意义（P<0.01）。24w DM大鼠阳性染色光密度值为0.22±0.01，明显高于同期对照组大鼠0.16±0.01，（P<0.01），亦较高于12 w组，有统计学意义（p<0.01）。罗格列酮组高于同期对照组，低于24w DM大鼠组，阳性染色光密度值为0.17±0.01。两两比较结果显示，对照组与24w DM组、对照组与罗格列酮组、24w DM组与罗格列酮组之间均有统计学意义（p<0.01）。
6、MMP-2与TIMP-1的相关性分析
MMP-2的表达与TIMP-1的表达之间成正相关（r=0.958，p=0.01<0.05）。
7、MMP-2与TGF-β1的相关性分析
MMP-2的表达与TGF-β1的表达之间成正相关（r=0.981，p=0.003<0.05）
8、MMP-9与TGF-β1的相关性分析
MMP-9的表达与TGF-β1的表达之间成正相关（r=0.938，p=0.019<0.05）
9、TGF-β1与TIMP-1的相关性分析
TGF-β1的表达与TIMP-1的表达之间成正相关（r=0.899，p=0.038<0.05）。
结论：
1.高糖高脂饮食加小剂量STZ腹腔注射成功制备2型DM大鼠模型；2型DM大鼠肺组织出现病理改变和胶原纤维成分的沉积，并导致了肺泡炎、纤维化的发生，表明肺脏是糖尿病的又一靶器官。
2.2型DM大鼠肺组织MMP-2、MMP-9、TGF-β1表达增多，TIMP-1表达增强，同时发现MMP-2/TIMP-1，MMP-9/TIMP-1比例也增加。随病情进展，表达愈加明显。进一步研究证实TGF-β1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1间均呈正相关，提示TGF-β1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1参与了糖尿病肺组织病变的发生发展，可能是DM肺纤维化发生的机制之一。
3.罗格列酮治疗组大鼠肺组织病理改变明显减轻，胶原沉积减少，肺组织中TGF-β1、MMP-2、MMP-9的表达明显被抑制，TIMP-1亦被抑制，表明罗格列酮干预治疗可减轻DM肺组织病变的程度。