【摘 要】
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重症肌无力(Myasthenia Gravis，MG)是一种以神经-肌肉接头传递功能障碍为主要病理特征的获得性自身免疫疾病。MG发病率为8～20/10万人，与某些孟德尔遗传病相当，但发病原因和遗传机
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重症肌无力(Myasthenia Gravis，MG)是一种以神经-肌肉接头传递功能障碍为主要病理特征的获得性自身免疫疾病。MG发病率为8～20/10万人，与某些孟德尔遗传病相当，但发病原因和遗传机制复杂，是一种较少见的获得性多基因病。近年来从microRNA改变的角度研究自身免疫性疾病取得众多研究成果，本课题从功能基因组分析结合生物信息学方法，在研究miRNA多态(miRSNPs)产生、摧毁或修饰miRNA对其靶基因调控作用基础上，识别潜在的MG相关miRSNPs，对于MG发病机制研究及其病理进展阐明有重要的借鉴意义。 本课题首先通过文献搜索及GAD数据库下载，获得89个重症肌无力风险基因，建立MG风险基因集。采用Fisher精确检验方法进行风险基因富集和功能注释，得到18条重症肌无力相关通路。整合已有的miRNA靶基因数据资源，提取至少经过4种不同方法预测的miRNA靶基因，并与重症肌无力相关通路中的基因集合进行关联分析，筛选得到198条miRNA调控通路关系对（93个关键miRNAs，9条MG显著富集通路），并构建MG相关miRNA-pathway调控网络。整合miRNA多态数据资源，获得42个位于关键miRNA上的SNP多态位点，以及91个miRNA靶基因序列上的SNP多态位点，将这些miRSNPs映射到MG相关miRNA-pathway网络，获得miRSNPs调控的MG风险miRNA-pathway网络。结合网络拓扑特征分析，挖掘出11个关键miRSNPs通过4个MG风险基因(IGF1R，IGF1，RAS及BCL2)显著调控3条MG关键通路。在此基础上，我们推断得到3条MG可能的分子遗传学发病机制，以miRSNPs→基因→通路形式表示为:rs28457673（miR-15/16/195/424/497家族）→IGF1R→hsa05200（癌症通路）/hsa05215（前列腺癌通路）;rs4987856(miR-195)→BCL2→hsa05200（癌症通路）/hsa04722（神经营养因子信号通路）;rs9266(miR-181a/181c)→RAS→hsa04722（神经营养因子信号通路）。 本课题结合miRNA多态、靶基因和生物学通路三个层面信息，从全基因组范围识别重症肌无力风险miRSNPs，挖掘得到重症肌无力风险miRNA多态调控通路，对于我们从分子遗传学角度了解MG发病机制、分类疾病亚型和预后判断积累了大量信息，并有利于指导MG的机制研究和临床应用。
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