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目的：探索免疫共刺激基因BTLA、CTLA-4、ICOS、PDCD-1以及B7-H4之间的交互作用与乳腺癌之间的关系。 方法：采用病例-对照研究的方法研究免疫共刺激基因SNP位点之间的交互作用与乳腺癌发病的关系。病例组来自2005-2010年间哈尔滨医科大学第三附属医院乳腺外科经手术治疗的女性乳腺癌患者，对照来自同期哈尔滨医科大学第一附属医院体检中心的女性健康志愿者。对所有研究对象均采集静脉血5mL并提取全血DNA备用。应用PCR-RFLP方法对各SNP位点进行基因分型。采用多因子降维模型(MDR)分析SNP-SNP之间的交互作用。使用多因素Logistic分析SNP-SNP位点间的相乘交互作用与乳腺癌发病的风险。应用叉生分析方法估计免疫共刺激基因多态性的联合作用与乳腺癌之间的关系。应用SHEsis软件分析免疫共刺激基因单倍型与乳腺癌发病的关系。 结果：共纳入376例散发乳腺癌患者和366例同期健康对照作为研究对象。研究选择了5个免疫共刺激基因的20个SNPs位点进行分析。经多因子降维方法筛选出可能存在交互作用的5个SNPs位点，包括rs733618(CTLA-4)，rs11889031(ICOS), rs4553808(CTLA-4), rs4675374(ICOS)和rs10754339(B7-H4)，最佳模型包含rs733618和rs11889031，检验样本准确性为65.22％，交叉验证一致性为10/10，经1000次置换检验差异有统计学意义(P＜0.001)。与低危险基因型组合比较，高危险基因型组合可增加乳腺癌的发病风险(OR=4.36;95％CI=3.15-6.02)。rs733618和rs11889031的交互作用最强，其信息增益(IG)为8.07％。多因素Logistic回归模型发现，显性及隐性模型中3对SNP-SNP相乘交互作用包括rs11889031和rs733618， rs4675374和rs733618以及rs4675374和rs4553808均增加乳腺癌发病风险(ORis=2.97-39.54)，而显性模型中rs11889031和rs4553808的相乘交互作用降低乳腺癌发病风险(ORi=0.37;95％CI=0.19-0.75)，隐性模型中rs4675374和rs10754339的相乘交互作用增加乳腺癌发病风险(ORi=2.10;95％CI=1.21-3.63)。而且，叉生分析得到7对SNP-SNP联合作用与乳腺癌发病风险相关，差异具有统计学意义。其中显性及隐性模型均显示rs10754339与rs733618有联合作用，而仅显性模型显示rs10754339与rs4553808、rs11889031及rs4675374存在联合作用(ORcs=2.00-2.16)。另外仅隐性模型发现，rs733618和rs11889031，rs733618和rs4675374以及rs4553808和rs4675374也存在联合作用(ORcs=2.48-9.28)。分层分析结果发现rs733618和rs11889031的交互作用及联合作用与ER阳性、PR阳性、CerbB2阴性及淋巴结转移阳性状态显著相关(ORis=26.08-29.13，ORcs=3.12-3.77)。此外，携带频率最高（病例组37.77％，对照组25.14％）的单倍型T-A-C-C(rs733618 T，rs4553808A，rs11889031C，rs4675374 C)较携带其他单倍型者增加80％乳腺癌发病风险(OR=1.80;95％CI=1.43-2.25)。而较携带其他类型单倍型相比，携带单倍型C-A-T-T增加1.74倍乳腺癌发病风险(OR=2.74;95％CI=2.09-3.60)，携带C-A-C-C单倍型降低57％乳腺癌发病风险(OR=0.43;95％CI=0.31-0.59)。 结论：免疫共刺激基因CTLA-4，ICOS和B7-H4相关的SNP-SNP交互作用及联合作用可能是乳腺癌发生的影响因素。CTLA-4和ICOS基因多态性间相互作用在不同激素受体状态及淋巴结转移状态下可能为乳腺癌预后的预测提供线索。CTLA-4和ICOS基因单倍型TACC作为人群中最大比例的单倍型可能会增加乳腺癌的发病风险。