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乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus, JEV)是黄病毒家族的重要成员之一，是一种典型的人畜共患传染性疾病病原，在世界范围内造成了巨大的社会和经济损失。在我国由于疫苗的接种，人群中的乙脑发病率已得到了有效控制，但养殖业中发病情况及经济损失仍十分严重。
JEV进入机体后首先引发免疫逃逸为入侵中枢神经系统(central nervous system, CNS)创造机会，而JEV进入CNS之后会诱发强烈的炎症反应。对于JEV调控机体免疫反应的深入研究将有利于相关治疗及防治手段的开发，然而对于JEV如何调控机体免疫系统的响应和进程目前尚缺少详细的研究。我们对于JEV感染后小鼠脑组织中浸润细胞的研究表明，浸润细胞以M-MDSCs为主，同时M-MDSCs向CD3+巨噬细胞进一步分化。
髓源抑制性细胞(Myeloid derived suppressor cells, MDSCs)是近年来发现的免疫系统中主要的调节性细胞，在多种疾病中发挥了关键作用，而MDSCs同时也是一群异质性细胞。因此对于JEV感染模型中MDSCs的深入研究不仅有利于揭示JEV等黄病毒通过调控免疫系统进而致病的内在机制也有利加强学术界对MDSCs的深入理解。
首先，本研究采用尾静脉注射JEVP3于C57BL/6-GFP骨髓移植小鼠中，流式检测分析感染后脑组织中的浸润细胞类型。结果表明：JEVP3的感染诱导的脑组织浸润细胞以M-MDSCs为主，同时M-MDSCs向CD3阳性巨噬细胞分化。JEV感染后脾脏组织中的M-MDSCs比例也显著增加。M-MDSCs的T细胞增殖抑制实验表明：JEVP3诱导脾脏和脑组织中的M-MDSCs均具有T细胞增殖抑制能力，并且可通过ARG1和iNOS两条通路发挥抑制作用。
其次，我们分别采用了脾脏摘除模型和缓释ATRA的MDSCs剔除模型，探究MDSCs的来源以及对JEV致病性的影响。结果表明：JEVP3诱导的MDSCs主要来源于骨髓，经血液进入CNS，同时MDSCs的剔除显著增加了JEV感染后小鼠的存活率。
随后，对于JEVP3诱导MDSCs的转录组学分析发现ZBP1-IRF7信号通路的相关基因在JEV所诱导的M-MDSCs中上调较为明显。重组突变病毒的感染实验、慢病毒的过表达实验以及IRF7缺失小鼠的体外实验表明：JEV可通过NS1和NS5共同诱导M-MDSCs的产生，而MDSCs的产生及功能发挥主要是通过ZBP1-IRF7信号通路介导的。
最后，我们对于MDSCs浸润CNS的介导因子及CD3+巨噬细胞的分化条件的分析表明：MDSCs可通过星形胶质和神经元细胞来源的CCL2/N-CCL2趋化进入CNS并在微环境中M-CSF、IL-6、IFN-γ的介导下分化为CD3+巨噬细胞。而CD3+巨噬细胞的转录组学分析显示ZBP1-IRF7信号通路同样在CD3+巨噬细胞的分化过程中也发挥了重要作用。
综上所述，本研究详细研究了JEVP3的NS1和NS5蛋白通过ZBP1-IRF7信号通路诱导M-MDSCs的产生过程，M-MDSCs浸润CNS的介导因子以及其向CD3+巨噬细胞分化的诱导条件。这些研究将有助于通过靶向免疫系统进而治疗乙型脑炎相关治疗手段的开发和应用，也为其他MDSCs发挥主要作用的疾病研究提供了借鉴。
JEV进入机体后首先引发免疫逃逸为入侵中枢神经系统(central nervous system, CNS)创造机会，而JEV进入CNS之后会诱发强烈的炎症反应。对于JEV调控机体免疫反应的深入研究将有利于相关治疗及防治手段的开发，然而对于JEV如何调控机体免疫系统的响应和进程目前尚缺少详细的研究。我们对于JEV感染后小鼠脑组织中浸润细胞的研究表明，浸润细胞以M-MDSCs为主，同时M-MDSCs向CD3+巨噬细胞进一步分化。
髓源抑制性细胞(Myeloid derived suppressor cells, MDSCs)是近年来发现的免疫系统中主要的调节性细胞，在多种疾病中发挥了关键作用，而MDSCs同时也是一群异质性细胞。因此对于JEV感染模型中MDSCs的深入研究不仅有利于揭示JEV等黄病毒通过调控免疫系统进而致病的内在机制也有利加强学术界对MDSCs的深入理解。
首先，本研究采用尾静脉注射JEVP3于C57BL/6-GFP骨髓移植小鼠中，流式检测分析感染后脑组织中的浸润细胞类型。结果表明：JEVP3的感染诱导的脑组织浸润细胞以M-MDSCs为主，同时M-MDSCs向CD3阳性巨噬细胞分化。JEV感染后脾脏组织中的M-MDSCs比例也显著增加。M-MDSCs的T细胞增殖抑制实验表明：JEVP3诱导脾脏和脑组织中的M-MDSCs均具有T细胞增殖抑制能力，并且可通过ARG1和iNOS两条通路发挥抑制作用。
其次，我们分别采用了脾脏摘除模型和缓释ATRA的MDSCs剔除模型，探究MDSCs的来源以及对JEV致病性的影响。结果表明：JEVP3诱导的MDSCs主要来源于骨髓，经血液进入CNS，同时MDSCs的剔除显著增加了JEV感染后小鼠的存活率。
随后，对于JEVP3诱导MDSCs的转录组学分析发现ZBP1-IRF7信号通路的相关基因在JEV所诱导的M-MDSCs中上调较为明显。重组突变病毒的感染实验、慢病毒的过表达实验以及IRF7缺失小鼠的体外实验表明：JEV可通过NS1和NS5共同诱导M-MDSCs的产生，而MDSCs的产生及功能发挥主要是通过ZBP1-IRF7信号通路介导的。
最后，我们对于MDSCs浸润CNS的介导因子及CD3+巨噬细胞的分化条件的分析表明：MDSCs可通过星形胶质和神经元细胞来源的CCL2/N-CCL2趋化进入CNS并在微环境中M-CSF、IL-6、IFN-γ的介导下分化为CD3+巨噬细胞。而CD3+巨噬细胞的转录组学分析显示ZBP1-IRF7信号通路同样在CD3+巨噬细胞的分化过程中也发挥了重要作用。
综上所述，本研究详细研究了JEVP3的NS1和NS5蛋白通过ZBP1-IRF7信号通路诱导M-MDSCs的产生过程，M-MDSCs浸润CNS的介导因子以及其向CD3+巨噬细胞分化的诱导条件。这些研究将有助于通过靶向免疫系统进而治疗乙型脑炎相关治疗手段的开发和应用，也为其他MDSCs发挥主要作用的疾病研究提供了借鉴。