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背景: 代谢综合症是常见的流行性疾病，往往伴随肥胖，肝脏脂肪变性，胰岛素抵抗，瘦素抵抗，糖脂代谢紊乱，细胞内质网压力和免疫功能紊乱等一系列代谢性疾病症状，严重威胁公共的健康安全。肥胖和非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD)是构成代谢综合症的主体之一。而现今人们对于肥胖和NAFLD的药物治疗选择有限，急需要更多安全有效的药物来弥补这一瓶颈。核受体FXR(farnesoidXreceptor，法尼醇X受体)激动剂，瘦素信号增敏剂和内质网压力调节剂被认为是能够治疗肥胖和NAFLD的最具潜力的药物之一。五味子作为传统中药被广泛用于镇静安神，保肝降酶和免疫调节等多种疾病的临床治疗。然而其潜在的分子机制还十分模糊。现代药理关于五味子木脂素类有效成分在防治代谢性疾病方面的药理研究也相对较少。此外水飞蓟宾，环黄芪醇和白桦脂酸在治疗肥胖和非酒精性脂肪方面的研究也十分有限。 目的: 我们的研究主要基于FXR信号的激活，筛选发现潜在的天然FXR激动剂，并研究五味子多种木脂素类有效成分，水飞蓟素，环黄芪醇和白桦脂酸在治疗肥胖和NAFLD等代谢性疾病方面的药理效果以及潜在的药物分子机制，同时进一步研究FXR介导瘦素信号生理功能调控和细胞内质网压力改善的机制。为天然小分子化合物防治代谢性疾病的新药研发方面提供实验基础。 方法: 我们利用报告基因技术和基因表达技术筛选出能激活FXR转录活性的五味子木脂素类有效成分。同时利用体外肝脏脂质堆积细胞模型评估多种五味子木脂素类有效成分潜在的抑制肝脏脂肪变性的药效。 利用报告基因技术和基因表达技术评估水飞蓟宾，环黄芪醇和白桦脂酸激活FXR转录活性的药物活性。 利用HPLC技术明确五味子乙醇提取物中的主要有效成分。 利用高脂餐诱导的肥胖C57BL/6小鼠(DIO)，MCD饲料诱导的C57BL/6脂肪性肝炎(NASH)小鼠和正常的C57BL/6小鼠作为动物模型，结合小鼠生理监测系统，病理切片分析，HPLC-MS技术和基因表达分析技术来研究五味子及其多种木脂素类活性成分，水飞蓟素，环黄芪醇和白桦脂酸在治疗肥胖，糖脂代谢，肝脏脂肪变性，改善细胞内质网压力，胆汁酸代谢及多种相关的代谢性疾病方面的药效和分子机制。 利用DIO，ob/ob和正常小鼠来研究发现五味子木脂素类活性成分对动物体内瘦素信号的影响。 利用免疫荧光技术和蛋白表达技术研究五味子木脂素类活性成分潜在的瘦素增敏机制。 结果: 1.五味子木脂素类成分显著体外激活FXR转录活性，并抑制NF-kappa B转录活性。 2.体外研究发现五味子木脂素类成分显著抑制油酸钠诱导的肝细胞内脂质堆积。 3.五味子木脂素类成分具有经FXR信号激活介导显著改善小鼠肥胖，肝脏脂肪变性，糖脂代谢紊乱和胆汁酸代谢的体内效果。 4.五味子木脂素类成分具有潜在的调控小鼠食欲，增强体内瘦素敏感性的药理效果。 5.识别水飞蓟宾，环黄芪醇和白桦脂酸为天然的FXR激动剂。 6.水飞蓟素，环黄芪醇和白桦脂酸经FXR信号激活介导显著改善小鼠肥胖，肝脏脂肪变性，糖脂代谢紊乱和胆汁酸代谢的体内效果。 7.白桦脂酸经FXR激活介导改善细胞内质网压力 结论: 1.五味子木脂素类活性成分，水飞蓟宾，水飞蓟素，环黄芪醇和白桦脂酸是天然的FXR激动剂。 2.五味子木脂素类活性成分能治疗小鼠的肥胖和NAFLD。 3.五味子木脂素类活性成分通过激活leptin信号抑制食欲。 4.水飞蓟素能治疗小鼠的代谢紊乱。 5.环黄芪醇能治疗小鼠的NAFLD。 6.白桦脂酸能治疗小鼠的肥胖，肝脏脂肪变性和肝脏内质网压力。 7.FXR可能与leptin信号增敏和细胞内质网压力改善具有潜在关联。