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非小细胞肺癌(NSCLC)是导致死亡数最高的肺癌类型，占所有肺癌80％。目前的治疗策略仍不理想，患者五年生存率低于20％，严重威胁着人类的健康。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可有效治疗表皮生长因子受(EGFR)突变引起的肺癌，比如第一代抑制剂吉非替尼、厄洛替尼等。但在用药9-14月后易发生获得性耐药，其中＞50％的患者穿刺检测发现EGFR的20号外显子发生T790M（苏氨酸-甲硫氨酸）突变。第二代抑制剂如阿法替尼等引入了丙烯酰胺基团结构（迈克尔受体）从而与EGFR797位的半胱氨酸形成共价键。阿法替尼虽能逆转这种T790M耐药，但是这类化合物由于强烈抑制了野生型EGFR，从而对患者造成一系列不良反应，如严重的皮疹、腹泻等。 小分子抑制剂WZ4002为第一个被报道的嘧啶类EGFR790M的选择性抑制剂。因此，我们以WZ4002为先导化合物，分析其与EGFRT790M的结合模式和EGFR激酶口袋的特点，共设计合成了4类嘧啶母核的EGFR抑制剂共30个。目标化合物皆为新化合物，且经过质谱、核磁共振确定结构。 通过Lance Ultra Assay激酶筛选方法来验证化合物对EGFRWT、EGFRT790M或EGFRL858R/T790M的活性。采用四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium，MTr)比色法来评估化合物在体外对非小细胞肺癌细胞的抗肿瘤增殖活性。免疫印记法(Western-blot)验证活性化合物D1、D2对EGFR及其下游信号通路Akt、Erk的磷酸化抑制作用。初步活性测试结果显示，部分化合物在激酶和细胞水平对T790M位点突变的EGFR受体表现出了很高的活性和选择性，可以作为先导化合物进行进一步研究。