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蛋白激酶是最庞大与功能最为丰富的基因家族之一。激酶在细胞信号通路及其它重要的细胞过程中起关键性调节作用,因此与大量疾病密切相关,成为继G-蛋白偶联受体之后第二大类药物靶点,其小分子抑制剂的筛选一直是药物开发的热点。为开发多靶点药物,激酶抑制剂的研究正向全激酶组高通量筛选方向发展。不过,基于全激酶组的大规模实验筛选费用很大,为降低实验成本,提高实验成功率,有必要开发人激酶组—小分子相互作用的预测系统,以对小分子与人激酶组所有激酶的结合亲和性进行预测,从中富集出少量较为可能的小分子与激酶进行相应的实验验证。本文首先利用Protein Data Bank所提供的113个已知人蛋白激酶的晶体结构为模板,对整个人激酶组的催化域进行结构建模。建模过程首先优化已知结构：将晶体结构中缺失的原子坐标补齐,并采用大规模结构精修计算技术对其优化,作为建模的结构模板；接着,在激酶组序列比对基础上,选择序列同源度最高的模板对激酶组其它约400个激酶进行同源建模,由此获得了人蛋白激酶组约500多个激酶催化域的结构。为检验建模流程的可靠性,我们使用此流程对已知晶体结构的激酶进行了结构预测(即排除自身作为建模模板),并与晶体结构对比验证。结果显示,113个预测模型中88个与晶体结构的Cα。原子的均方根偏差(RMSD)均在3A以下,优于一般的同源建模流程,说明所采用的高分辨率激酶组催化域建模流程是可靠的。以所得的人蛋白激酶组催化域结构模型为蛋白受体库,使用Autodock Vina能量函数定量描述小分子与激酶的结合亲和性,构建了预测小分子—人激酶组相互作用的分子对接系统。为验证系统的可靠性,计算了38种已进行临床试验的小分子抑制剂与全激酶组的相互作用谱,并把结合自由能计算值与文献报道的实验值进行比较,发现预测与实验值之间偏差的标准差约为1.7 kcal/mol,其中约88%的偏差值落在Autodock Vina能量模型应用于其原始检验数据集时所具有的标准差范围内(约±2.7kcal/mol);同时,以100 nM与1μM作为解离常数Kd的选择阂值,筛选出了Kd计算值符合的小分子—激酶相互作用对,与实验数据比较,预测准确率分别约为23%和56%。这些结果表明,所构建的小分子—人激酶组相互作用预测系统可以为多激酶抑制剂的开发、激酶相关的特定信号通路的小分子阻断等实验研究提供实际可行的预测。