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3-取代3-羟基氧化吲哚是一类重要的骨架结构,普遍存在于多种天然产物和生物活性分子中,如SM-130686,TMC-95A-D,Maremycin A,CPC-1,Convolutamydine A等。由于3-取代3-羟基氧化吲哚的3-位立体构型对生物活性有重要影响,通过不对称催化方法合成此类化合物,一直受到化学科研工作者们的广泛关注。合成此类化合物的方法主要有:
1)对靛红的亲核加成反应;
2)分子内的芳基化反应;
3)3-位取代吲哚的直接羟基化反应。
通过铑催化的芳基硼酸对靛红的不对称加成反应来合成3-芳基3-羟基氧化吲哚类化合物是人们研究的一个重点。这主要原因是芳硼酸作为亲核试剂,有很多优点,如对空气、湿度稳定,官能团耐受性较强。而且,这种反应可以在有水的条件下进行,没有背景反应,能够方便地引入芳基和烯基等官能团的优点。在该反应中,高效、高对映选择性的催化剂的设计与应用,一直是人们研究的热点之一。
我们实验室一直致力于手性叔丁基亚砜-膦配体的设计及其应用。目前,已在铑催化、钯催化和铜催化的一些反应中都获得了非常好的结果。本论文研究了该类配体在铑催化芳基硼酸对靛红的不对称加成反应中的应用。发现该类配体在此反应中具有很高的催化活性,显示出良好的立体控制能力。
我们系统考察了铑源、硼酸用量、温度、配体、靛红N原子保护基、不同溶剂、碱、抗衡离子对该反应的影响,发现碱和溶剂是影响收率和对映选择性的重要因素。模板反应在最优反应条件下:甲醇为溶剂,催化剂量为4%(Rh),硼酸当量为3 equiv,DIPEA(5%),40℃,可以获得98%的收率和85%的ee值。
在底物拓展中,除了4-氯靛红ee值较差外,其他取代的靛红都能获得很好的对映选择性(85%-92%ee)。在底物芳硼酸方面,发现除了邻甲氧基苯基硼酸外,其它取代基的苯硼酸,可以获得73%-92%的ee值。更重要的是,我们还发现该体系对于N-H靛红同样适用,在获得优异催化活性的同时,能得到很好的对映选择性(85%-92%ee)。