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多肽与蛋白类药物如胰岛素在胃肠道中易被酶降解，因而通常以注射途径给药，但由于其半衰期短，需长期频繁注射，造成患者身体、心理和经济上的极大负担。寻求该类药物非注射途径给药方法，一直是药剂学研究的热点之一。在非注射给药途径中，口服给药简单、患者顺应性好，具有重要的研究意义。以聚合物纳米粒子作为多肽蛋白类药物口服给药的载体，可延长药物体内循环时间、控制药物的释放，能减少消化道内强酸以及消化酶的降解破坏，还有助于提高制剂的膜通透性，因而受到关注。本文设计了胰岛素口服纳米粒子的结构，详细研究了纳米粒子的制备方法及性能。论文的主要研究工作如下：
以具有生物相容性和可生物降解性的乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料，采用W/O/W复乳-溶剂挥发法制备了胰岛素PLGA纳米粒子(PLGA-NPs)。考察了纳米粒子的制备条件，包括聚合物种类、初乳超声时间、油相/内水相体积比、外水相/油相体积比、油相中PLGA浓度、外乳化剂PVA浓度以及溶剂挥发阶段介质pH等对纳米粒子的粒径和药物包封率的影响，并通过正交试验优化纳米粒子的配方和制备工艺条件为：初乳超声时间4 min，油相/内水相体积比10，外水相/油相体积比5，油相中PLGA浓度150 mg/ml，乳化剂浓度1％，胰岛素浓度5 mg/ml，溶剂挥发阶段介质pH5.5。胰岛素PLGA-NPs纳米粒子的平均粒径为213.4±2.2 nm，多分散系数0.104，包封率54.9±0.5％，粒子为球形，分布均匀。初步探讨了真空冷冻干燥胰岛素纳米粒胶态分散系时冻干保护剂的影响，结果显示，以2.0％的甘露醇作为冷冻干燥保护剂得到的冻干产物，在水中流动性、分散性好。
通过溶剂扩散挥发法，用pH敏感材料(HP55)对胰岛素PLGA-NPs进行包覆，制备了pH敏感材料包覆的胰岛素PLGA纳米粒子(HP55-PLGA-NPs)，并对其制备工艺中的影响因素进行了考察，包括磁力搅拌速度，pH敏感材料的浓度、溶剂等。胰岛素HP55-PLGA-NPs平均粒径为254.2±2.4 nm，多分散系数为0.152，药物包封率大于胰岛素PLGA-NPs的包封率，为70.5±0.6％，颗粒球形度较好，粒径分布均匀。
探讨了胰岛素纳米粒子的体外释放性能，胰岛素PLGA-NPs和HP55-PLGA-NPs均具有一定的缓释作用，且HP55-PLGA-NPs的缓释性能优于前者。在pH=2.0的酸性释放介质中，胰岛素PLGA-NPs的药物释放速率明显快于在pH=7.4介质中的释放；而经pH敏感材料HP55包覆后的HP55-PLGA-NPs，在pH=2.0的酸性释放介质中的释药速率则显著降低，且远低于在pH=7.4的介质的释放。
本课题制备的胰岛素HP55-PLGA-NPs具有较高的药物包封率和缓释作用，特别是能有效控制胰岛素在酸性溶液中的释放。研究结果为胰岛素口服制剂的开发提供了理论依据。