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核转录因子NF-kB(Nuclear factor-kB)及其相关的调控因子广泛地参与多种生物学效应，如免疫反应，炎症反应，细胞调亡，细胞周期，胚胎细胞系的形成等。NF-kB信号通路的失调与很多疾病有关，如癌症，慢性炎症，自身免疫性疾病等。能够调控NF-kB信号通路的化合物有望用于相关疾病的治疗。本论文的主要研究目的是从常见中草药的化学组分中筛选具有调节NF-kB信号通路的先导化合物。
首先，利用稳定转染NF-kB萤火虫荧光素酶(Fireflyluciferase)报道基因的细胞筛选模型，对上千种中药组分进行了筛选。发现了许多可以调控NF-kB信号通路的中药组分。其中来源于中药狼毒的二萜类化合物17-AJB(17-AcetoxyjolkinolideB)及其同系物对NF-kB信号通路具有抑制作用。17-AJB能够抑制细胞因子诱导的报道基因的表达，还可以抑制NF-kB的入核和NF-kB抑制蛋白IkB-α(InhibitorofkappaBalpha)的磷酸化和降解。深入研究发现17-AJB的作用靶点是NF-kB信号通路中的关键激酶IKK(Inhibitor-of-NF-kBkinase)，体外实验证明17-AJB可以抑制IKK激酶的活性。在细胞中17-AJB却可以特异性增加IKK的磷酸化水平，但并不影响其它相关激酶如p38，p44/p42以及JNK的磷酸化水平。
NF-kB对细胞的生长和增值具有非常重要的作用。在很多肿瘤细胞中都发现有NF-kB的过度激活，因此NF-kB信号通路被认为是肿瘤治疗的非常重要的靶点之一。研究结果还发现17-AJB具有诱导肿瘤细胞调亡，抑制肿瘤细胞的生长的作用，并且与抗肿瘤药物阿霉素具有很强的协同作用。
另外，在筛选的过程中还发现了一类对NF-k3信号通路具有双向调节作用的化合物YQ-325。YQ-325可以特异性抑制TNF-α(Tumornecrosisfactorα)诱导的NF-k3信号通路，但是YQ-325单独处理细胞却可以激活NF-kB信号通路。利用细胞生物学和分子生物学的方法深入研究发现YQ-325的这种双向调节作用主要是通过作用于TNFR1(TNFalphareceptor1)。YQ-325单独可以诱导TNFR1复合体的形成，并且可以通过TNFR1-RIP-MEKK3-IKK信号通路激活NF-kB。但是与TNF-α相比，YQ-325对信号通路的激活是不完全的，类似于TNFR1受体的部分激动剂。当用活性更强的细胞因子TNF-α刺激时，YO-325却可以抑制TNF-α诱导的TNFR1复合体的形成。构效分析发现YQ-325对TNF-α诱导的NF-kB信号通路的抑制作用与分子中苯环上测链的大小和相对位置都有密切的关系。如果将苯环上的甲氧基替换成羟基(YQ-323)则可以降低其抑制作用，如果改变YQ-323苯环上两个羟基的相对位置(YQ-324)则可以翻转其抑制作用。
综上所述，该论文对两类不同的NF-kB信号通路调控剂进行了深入研究。其中17-AJB可以通过抑制IKK而抑制NF-kB信号通路。17-AJB具有诱导肿瘤细胞调亡，抑制肿瘤细胞生长的作用，并且与现有的抗肿瘤药物具有协同作用。17-AJB有望成为一种具有抗肿瘤作用的先导化合物。YQ-325可以通过TNFR1双向调节NF-kB信号通路，因此有望开发成一类具有调节TNF-α信号通路的药物，用于炎症或免疫相关疾病的治疗。