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近年,随着淋巴管生成因子VEGF-C、VEGF-D以及多种淋巴管内皮特异性标志物,如淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-1)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、肾小管足突膜蛋白(podoplanin)和同源异型盒转录因子(Prox-1)等先后被鉴定,淋巴管生成已成为肿瘤转移研究领域的热点之一。实验肿瘤转移动物模型的研究表明:VEGF-C和VEGF-D诱导肿瘤相关淋巴管生成在促进恶性肿瘤淋巴结转移中发挥重要作用,抗淋巴管生成有望成为抗肿瘤治疗的新靶点。人类肿瘤淋巴管生成的机制和临床意义已在乳腺癌、黑色素瘤和头颈癌等多种实体瘤中有报道,但结果颇受争议,其焦点主要在于:一是瘤内是否存在功能性淋巴管?二是在肿瘤转移过程中,是瘤内还是瘤周的淋巴管生成起主要作用?目前,对胃癌淋巴管生成领域的研究多集中在VEGF-C/VEGFR-3的表达与淋巴结转移和预后的关系上,而瘤内、瘤周淋巴管生成与预后的关系尚未见报道。深入探讨胃癌淋巴管生成的机制及意义,将为临床抗淋巴管生成治疗提供实验依据。目的比较VEGFR-3、LYVE-1两种淋巴管内皮标志物在胃癌组织中的表达,选择较为可靠的淋巴管内皮标志物,为进一步探讨胃癌组织瘤内、瘤周淋巴管生成机制,及其与淋巴结转移和预后等临床病理参数的关系提供试验依据。方法1、病例来源:对昆明医学院附属第一医院病理科1991年2月11日至1997年5年22日期间、具有详细的临床资料和较完整的术后随访记录的53例胃癌患者,通过书信、电话和户籍管理机构等联系方式进行随访。取其手术切除组织病理存档蜡块,再取10例胃溃疡行胃大部切除术距溃疡2cm以上的胃黏膜组织标本做对照,所有患者均有完整的临床记录,术前均未接受化疗、放疗等治疗措施。2、利用免疫组织化学方法检测CD34、VEGFR-3、LYVE-1和nm23在上述胃癌组织及正常胃黏膜组织中的表达,光镜观察结果,并进行微淋巴管密度(lymphatic vesseldensity,MLD)及微血管密度(microvessel density,MVD)计数;与公认的血管内皮标志物CD34作比较,评价VEGFR-3和LYVE-1两种淋巴管内皮标志物的表达情况;进而与肿瘤转移表型抑制相关的基因nm23的表达作比较,分析nm23与LYVE-1阳性MLD、淋巴结转移的关系。3、结合临床病理、随访资料分析LYVE-1阳性MLD与胃癌淋巴结转移、预后等临床病理特征的关系。结果1、本研究中CD34和VEGFR-3阳性脉管密度具有相关性(spearman相关系数r=0.387,P=0.003);而LYVE-1与CD34阳性管数不相关(r=-0.181,P=0.232),表明VEGFR-3阳性管多数是血管,LYVE-1阳性管多数是淋巴管而极少数是血管,提示LYVE-1是较为特异的淋巴管内皮标志物。瘤周LYVE-1阳性MLD与淋巴结转移呈正相关(r=0.730,P=0.001)。2、在胃癌组织中,瘤周LYVE-1阳性MLD在淋巴结转移阳性组明显高于淋巴结转移阴性组(p＜0.01);并显著高于正常胃黏膜组织及瘤内组织(p＜0.01);后两者MLD无显著性差异(p＞0.05)。而瘤内LYVE-1阳性MLD在各临床病理参数之间亦无显著差别(p＞0.05)。3、单因素分析表明,瘤周MLD、淋巴结转移、病理分期和nm23表达水平是影响胃癌患者预后的因素(p＜0.01);Cox模型多因素分析表明,瘤周MLD、淋巴结转移和病理分期是影响胃癌患者预后的独立危险因素(p＜0.05),高MLD较低MLD预后为差。结论1、LYVE-1是较为特异的淋巴管内皮标志物,肿瘤瘤周淋巴管生成可能促进了淋巴结转移的发生。2、瘤周淋巴管对胃癌的发生、发展起重要作用,而瘤内淋巴管是无功能的。3、高瘤周淋巴管生成是胃癌患者的有意义的、独立的、不良预后因子。