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自从1992年首次报道合成M41S介孔分子筛以来,关于介孔分子筛的合成和应用迅速成为材料科学和纳米技术领域的一大热点。硅基介孔分子筛因具有分布均匀且连续可调的孔径、高比表面积、大孔容和良好的生物相容性,其在催化、吸附分离、化学传感器、酶固载等领域得到了广泛的应用。2001年,Vallet-regi首次报道了介孔分子筛的药物输送性能,将硅基介孔分子筛的应用拓展到药物制剂领域。与传统给药技术相比较,药物控释技术具有减少药物对人体的毒副作用、提高药物疗效、增加患者用药时舒适度等优点,因此药物控释技术不仅仅具有重要的治疗价值,而且很有商业潜力。
本论文在借鉴和总结前人工作的基础上,以“硅基介孔分子筛在药物控释中的应用”为题,围绕药物的大容量负载和有效调控药物释放速度等内容展开研究工作,得到了以下主要结论:
(1)在乙醇和水的混合溶剂中,合成了不同颗粒尺寸的单分散球形介孔分子筛,这些分子筛材料同时具有相同的孔分布和孔道结构排列。选用布洛芬为模型药物,布洛芬在不同载体上的药物吸附量随着介孔分子筛比表面积的增加而增加。在模拟肠液(SIF, pH=7.4)中,详细考察了分子筛的颗粒大小和颗粒的分散性对药物释放速度的影响。研究发现,增加颗粒尺寸和颗粒的团聚都会导致药物释放速度的减慢,这可能是因为分子筛表面介孔孔口数量和分子筛内孔道长度不一样造成的。另外,我们考察了布洛芬在模拟胃液(SGF, pH=1.2)、模拟肠液、模拟体液(SBF, pH=7.4)等三种不同模拟生理液体中的释放行为的差异,发现布洛芬在模拟体液中的释放速度要慢于在模拟肠液中的释放速度,而在模拟胃液中布洛芬的释放速度则变得非常缓慢,在前面的1-2小时内,布洛芬基本不从介孔载体中释放出来。
(2)以法莫替丁为模型药物,研究了药物在羧基/三:甲基硅双官能化SBA-15这种新型药物载体上的吸附和控释行为。首先,为了获得大的药物吸附容量,我们采用无机盐KCI作为助剂,使用一步合成法合成了高羧基含量的官能化SBA-15,即使样品中羧基的含量高达57.2%,所得到的材料依旧具有明显的介孔特征。随着羧基含量的增加,药物吸附量明显地提高。在纯SBA-15载体中,药物法莫替丁基本不被吸附;但是在羧基官能化SBA-15载体中,法莫替丁最大的吸附量可以达到396.9 mg/g。以模拟肠液作为释放介质,考察了法莫替丁在有机官能化SBA-15载体上的药物释放行为。在羧基官能化SBA-15载体中,法莫替丁的释放速度随着介孔孔径的变小而减慢,羧基含量的增加对药物释放速度的影响并不明显。在羧基仨甲基硅双官能化载体中,法莫替丁的释放速度得到了有效地调控,其释放速度随着表面三甲基硅基团含量的增加而明显减慢。
(3)使用简单的包覆方法,在负载药物的介孔SBA-15药片表面包覆了一层羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)聚合物膜,制得了一种新型的pH敏感药物控释系统。选用法莫替丁为模型药物,考察了重复包覆次数和包覆后干燥温度对药物释放速度的影响。在模拟胃液中,法莫替丁从没有包覆HPMCP的SBA-15药片中完全释放的时间仅仅为2.0 h。但是,随着包覆HPMCP膜层次数的增加和干燥温度的升高,法莫替丁的释放速度被十分明显地减缓。在经HPMCP两次包覆并且80℃干燥后的载体中,前面的4.0 h内仅仅有不到4.0%的法莫替丁被释放出来,当释放时间延长到13.0 h,法莫替丁的释放量也才到12.0%。同样重要的是,法莫替丁在模拟肠液中的释放几乎不受HPMCP包覆层的影响。因此,可以认为所制备的HPMCP/SBA-15是一个优异的pH敏感肠道药物控释系统。