【摘 要】
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在乙型肝炎的治疗过程中，宿主免疫系统针对病毒所产生的免疫应答非常重要。已有的乙肝疫苗仅能起到预防作用，但没有治疗作用。以聚乳酸(Polylactic，PLA)微球作为佐剂有望增强抗
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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在乙型肝炎的治疗过程中，宿主免疫系统针对病毒所产生的免疫应答非常重要。已有的乙肝疫苗仅能起到预防作用，但没有治疗作用。以聚乳酸(Polylactic，PLA)微球作为佐剂有望增强抗原提呈细胞的吞噬能力，进而有望增强抗原诱导的细胞免疫应答。本论文制备了粒径均一的PLA微球，以其作为佐剂吸附乙肝表面抗原(HBsAg)，快速诱导细胞免疫应答，以期开发出治疗性乙肝疫苗制剂。
首先采用不同的膜乳化技术和溶剂去除法制备尺寸均一的PLA微球，以其作为乙肝表面抗原的佐剂。然后采用不同表达系统的HBsAg、不同粒径和材料的微球佐剂以及不同微球负载抗原方式，对特异性诱导机体细胞免疫反应方面的差别进行了比较，发现小于1μm的小粒径PLA微球吸附汉逊HBsAg能够显著增强HBsAg诱导的IFN-γ分泌水平。考察了微球膜材和粒径对HBsAg体外吸附行为、活性和结构的影响，发现疏水性PLA微球对HBsAg的吸附率最大，PLGA微球对HBsAg活性保留最高；微球粒径越小，HBsAg吸附率越大，而HBsAg的活性保留没有明显变化。以高HBsAg吸附率、高HBsAg活性和最佳细胞免疫效果为目标，系统考察了不同吸附条件对HBsAg体外和体内活性的影响，获得了最优吸附条件。优选条件制备的微球乙肝疫苗能同时显著增强HBsAg诱导的IFN-γ分泌水平和特异性CTL杀伤作用，呈现出较强的佐剂作用，而以铝盐为佐剂的商品化疫苗尽管对HBsAg诱导的IFN-γ分泌有一定的增强作用，但却抑制了HBsAg诱导的特异性CTL杀伤作用；在体液免疫方面，以PLA微球为佐剂的抗原制剂能达到铝佐剂疫苗相似的效果。利用亲水阳离子聚合物对PLA空白微球进行表面修饰，修饰后PLA微球表面的正电荷逐渐增加，显著提高了PLA微球对HBsAg的吸附，并能够在一定程度上增强微球的佐剂效应。
研究表明，用聚乳酸微球作为乙肝疫苗佐剂，可以体现出较好的增强抗原诱导的特异性细胞免疫反应的佐剂作用，为乙肝治疗性疫苗的研究提供了一个新的思路。
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