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N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体是离子型谷氨酸能受体中的一类，广泛表达于中枢神经系统。NMDA受体功能独特而复杂，如配体和电压双重门控、高钙通透性、偶联多种细胞内信号转导通路等，这些功能特征决定了它在兴奋性突触传递和可塑性中起着关键作用，因而构成了学习记忆等高级脑功能神经信息处理的重要基础。另一方面，NMDA受体功能异常也参与了多种神经精神疾病的病理过程。因此，系统阐明NMDA受体的功能，对深入理解神经信息处理机制、高级脑功能及其神经精神疾病都具有重要意义。NMDA受体通道是四聚体蛋白复合物，由两个结构性亚基GluN1与两个调节性亚基GluN2或/和GluN3装配而成。调节性亚基是NMDA受体组成和功能多样性的重要基础，其中GluN2A和GluN2B因功能上占主导地位而最受关注。这两个亚基的结构同源，但由它们参与组成的NMDA受体在功能上却差异很大，甚至可能在可塑性及神经元生存和死亡的调节方向上作用相反。显然神经元拥有一套对GluN2A-和GluN2B-NMDA受体表达进行差异性调控的机制。然而，至今人们所知甚少。
在本研究中，我们发现了一种调节GluN2A/GluN2B膜表达比例的新的细胞内机制。我们发现GluN2A亚基的ATD结构域具有亚基特异性内质网滞留信号，这一特性使得GluN2A亚基的同源二聚体能够被长期滞留并存储在树突的内质网中。当特定的神经活动需要动员GluN2A的表达时，存储在内质网中的GluN2A会被释放。而由于GluN2B不存在相同的调节机制，神经元细胞膜表面的GluN2A/GluN2B比例也将随之发生改变。进一步我们通过蛋白质组学的方法进行筛选，明确了参与GluN2A内质网表达调节的分子伴侣蛋白Bip。Bip不但与GluN2A存在着亚基特异的相互作用关系，并且参与介导了神经元活性信号传导入内质网的过程。但我们用特异性多肽提前阻断GluN2A和Bip的相互作用时，GluN2A便不再响应神经元活动。因此在本研究中，我们鉴定了在树突内通过内质网来存储并且调控多亚基受体表达这一全新机制。
此外，我们还进一步的对GluN2A亚基的ATD结构域在受体装配中的作用进行了研究。我们发现，GluN2A的ATD结构域作为跨膜蛋白表达时，能够自行形成同源二聚体。并且，这一同源二聚体的形成依赖于ATD结构域上的两个半胱氨酸位点。但是，GluN2A的ATD结构域的同二聚化对于受体完成装配并不是必须的。这一研究结果回答了长久以来关于NMDA受体装配起始位点的疑问:NMDA受体的装配并不像AMPA受体一样，起始于ATD结构域的二聚化，而更有可能是由受体跨膜区决定的。
综上所述，在本研究中我们采用分子和细胞生物学方法，阐明NMDA受体GluN2A亚基ATD结构域具有介导受体选择性表的的功能，首次解释了一种多亚基受体在树突内质网装配、储存、突触活动依赖释放的新机制，对于进一步阐明NMDA受体参与突触可塑性及神经元损伤和存活的机制具有重要的意义。