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慢性脑低灌注(Chronic cerebral hypoperfusion,CCH)通常由血管和代谢疾病(包括高血压,糖尿病和动脉粥样硬化)引起,并被认为是血管性痴呆(Va D)和阿尔茨海默病(AD)的重要危险因素。研究表明,CCH可导致脑组织缺血缺氧性系列病理变化,如淀粉样蛋白-β(Aβ)沉积、tau蛋白(p-tau)过度磷酸化、炎症反应、氧化应激等,这些变病理变化可以加速患者学习记忆损伤的过程,导致痴呆的进展和恶化。迄今为止,对于脑中这些CCH相关的神经病理学变化尚无有效的治疗方法。双侧颈总动脉结扎的大鼠模型能够较好的模拟血管性认知功能障碍,而且该模型一般不出现明显的脑组织灶性坏死,可在很大程度上模拟人类CCH后的病理状态。被作为一种较理想CCH研究的实验模型。肾素-血管紧张素系统(RAS)被确定为循环系统的关键组成部分,起到水和钠稳态的调节作用。在脑的一些区域和结构中,发现了独立的局部RAS,被认为与部分脑生理功能以及一些神经系统疾病的发病机制相关,包括缺血性脑卒中、帕金森病、Va D和AD。作为脑RAS的重要组成部分,据报道,血管紧张素IV(Ang IV)与血管紧张素4受体(type 4 Angiotensin IV receptor,AT4R)结合,从而恢复了包括CCH在内的各种中枢性损伤引起的认知功能缺损。然而,到目前为止,这种六肽是否对CCH相关的神经病理学变化具有有益作用的研究较少。在本研究中,我们假设外源性Ang IV输注可能通过剂量依赖性方式影响CCH相关的神经病理学变化,如Aβ,过度磷酸化的tau蛋白(p-tau)和炎症反应指标及氧化应激水平。为了评估该假设,使用由双侧颈总动脉(CCAs)结扎诱导的CCH大鼠模型。我们首次发现Ang IV剂量依赖性地通过CCH大鼠脑内的AT4受体抑制炎症反应及氧化应激水平,而Aβ和p-tau表达水平未受影响。Ang IV的这种有益效果与血压无关。总之,这些发现表明Ang IV/AT4受体可能是CCH相关神经系统疾病的潜在治疗靶点之一。目的:本研究旨在评估中枢血管紧张素IV(Ang IV)输注对慢性脑低灌注(CCH)相关神经病理学变化的影响,包括淀粉样蛋白-β(Aβ),过度磷酸化tau蛋白(p-tau),炎症反应及氧化应激水平。方法:CCH大鼠接受Ang IV中枢输注,其受体AT4R拮抗剂divalinal-Ang IV或人工脑脊液6周。在此过程中,监测血压,并评估脑中Aβ42,p-tau,促炎细胞因子的水平及氧化应激水平。结果:与对照组相比,CCH大鼠脑内Aβ42,p-tau,促炎细胞因子水平及氧化应激水平较高。输注Ang IV显著降低了CCH大鼠脑中促炎细胞因子的表达及相关氧化应激指标。同时,由Ang IV引起的促炎细胞因子水平及氧化应激水平的降低可被divalinal-Ang IV逆转。在治疗期间,大鼠中的血压没有显著改变。结论:本研究首次证明Ang IV剂量依赖性地通过AT4受体抑制CCH大鼠脑内的炎症反应及氧化应激水平,且该作用与血压改变无关。这些发现表明Ang IV/AT4受体可能代表CCH相关神经系统疾病的潜在治疗靶点。