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特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种发病原因不明，慢性、进行性和致死的间质性肺病。尽管近年来药物治疗IPF的研究取得了诸多进展，口服的抗纤维化药物吡非尼酮和酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布已被证明可一定程度上延缓疾病的进展，但目前尚无药物可以有效治疗肺纤维化，肺移植仍是终末期患者生存的唯一希望。
芬苯达唑(fenbendazole, FBZ)是一种苯并咪唑类化合物，目前广泛用于驱除人畜的多种肠道寄生虫，并因其高效的抗增殖活性而具有抗肿瘤等应用前景。FBZ抗增殖活性主要来源于其微管抑制活性，因此推测其具有潜在的抗纤维化活性。
本文首先通过博莱霉素(bleomycin, BLM)气道灌注小鼠肺纤维化模型探究芬苯达唑是否具有抗纤维化作用。经单次BLM气道灌注诱导C57BL/6N小鼠肺纤维化，通过饲喂含有150ppmFBZ的鼠粮进行药物干预，并在灌注造模后的第21d收取小鼠肺组织等材料。Masson三色染色和Ashcroft评分进行肺组织病理学检测评价；微孔比色法检测肺组织羟脯氨酸(hydroxyproline, HYP)含量；免疫组化、Westernblot和RT-qPCR检测小鼠肺组织中的α-SMA、CollagenⅠ、Tgf-β1和S100a4蛋白和mRNA的表达水平；并采用ELISA法定量分析检测肺组织中Tgf-β1含量。结果表明，连续21d喂食150ppmFBZ鼠粮未引起小鼠进食量、体重和行为上的明显改变，各种纤维化病理指标未有显著变化，提示FBZ未对小鼠产生明显的毒副作用。BLM灌注21天后小鼠的肺纤维化评分、HYP含量以及α-SMA、CollagenⅠ、Tgf-β1和S100a4的基因和蛋白表达水平显著升高；BLM灌注造模后，分别于第1d(急性损伤阶段)和第10d(肺纤维化建立后)开始进行FBZ干预治疗均可显著降低BLM灌注小鼠的上述各项肺纤维化指标，提示FBZ对BLM诱导的小鼠纤维化具有干预作用。在上述各项肺纤维化指标中，BLM灌注后FBZ连续干预21d的小鼠相比第10–21d进行干预的小鼠大部分指标未有显著改善，提示FBZ在主要作用于BLM诱导的肺纤维化建立后阶段而非急性损伤阶段。
成纤维细胞是肺纤维化的主体效应细胞，其增殖、积累与活化发挥重要作用。本文通过人胚肺成纤维细胞IMR-90进行了细胞水平验证。采用CCK-8检测FBZ对细胞活性的影响、EdU法检测检测其对细胞增殖，划痕法检验其对细胞迁移能力的影响，JC-1检测其对细胞线粒体膜电位的影响。结果表明，FBZ对IMR-90的细胞活力、增殖和迁移能力具有抑制作用，并可通过引起线粒体膜电位丧失诱导细胞早期凋亡。IMR-90细胞经人源重组TGF-β1刺激后，CCK-8检测FBZ对细胞活力的影响，RT-qPCR与免疫荧光检测FBZ对TGF-β1刺激引起的成纤维细胞-肌成纤维细胞转化和胶原合成相关的基因/蛋白的表达变化。结果表明，FBZ对TGF-β1诱导的成纤维细胞的活力增加，肌成纤维细胞的标志蛋白α-SMA和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白CollagenⅠ的过表达均具有抑制作用。上述结果提示，FBZ通过抑制成纤维细胞的细胞活力、增殖和迁移，诱导细胞凋亡，抑制成纤维细胞-肌成纤维细胞转化和胶原合成减轻肺纤维化。
综上所述，FBZ可在体内、体外模型中改善肺纤维化程度，提示FBZ具有治疗肺纤维化和其它纤维化疾病的潜力。我们需要进一步研究FBZ抗纤维化的分子机制，推动其临床应用的可能。
芬苯达唑(fenbendazole, FBZ)是一种苯并咪唑类化合物，目前广泛用于驱除人畜的多种肠道寄生虫，并因其高效的抗增殖活性而具有抗肿瘤等应用前景。FBZ抗增殖活性主要来源于其微管抑制活性，因此推测其具有潜在的抗纤维化活性。
本文首先通过博莱霉素(bleomycin, BLM)气道灌注小鼠肺纤维化模型探究芬苯达唑是否具有抗纤维化作用。经单次BLM气道灌注诱导C57BL/6N小鼠肺纤维化，通过饲喂含有150ppmFBZ的鼠粮进行药物干预，并在灌注造模后的第21d收取小鼠肺组织等材料。Masson三色染色和Ashcroft评分进行肺组织病理学检测评价；微孔比色法检测肺组织羟脯氨酸(hydroxyproline, HYP)含量；免疫组化、Westernblot和RT-qPCR检测小鼠肺组织中的α-SMA、CollagenⅠ、Tgf-β1和S100a4蛋白和mRNA的表达水平；并采用ELISA法定量分析检测肺组织中Tgf-β1含量。结果表明，连续21d喂食150ppmFBZ鼠粮未引起小鼠进食量、体重和行为上的明显改变，各种纤维化病理指标未有显著变化，提示FBZ未对小鼠产生明显的毒副作用。BLM灌注21天后小鼠的肺纤维化评分、HYP含量以及α-SMA、CollagenⅠ、Tgf-β1和S100a4的基因和蛋白表达水平显著升高；BLM灌注造模后，分别于第1d(急性损伤阶段)和第10d(肺纤维化建立后)开始进行FBZ干预治疗均可显著降低BLM灌注小鼠的上述各项肺纤维化指标，提示FBZ对BLM诱导的小鼠纤维化具有干预作用。在上述各项肺纤维化指标中，BLM灌注后FBZ连续干预21d的小鼠相比第10–21d进行干预的小鼠大部分指标未有显著改善，提示FBZ在主要作用于BLM诱导的肺纤维化建立后阶段而非急性损伤阶段。
成纤维细胞是肺纤维化的主体效应细胞，其增殖、积累与活化发挥重要作用。本文通过人胚肺成纤维细胞IMR-90进行了细胞水平验证。采用CCK-8检测FBZ对细胞活性的影响、EdU法检测检测其对细胞增殖，划痕法检验其对细胞迁移能力的影响，JC-1检测其对细胞线粒体膜电位的影响。结果表明，FBZ对IMR-90的细胞活力、增殖和迁移能力具有抑制作用，并可通过引起线粒体膜电位丧失诱导细胞早期凋亡。IMR-90细胞经人源重组TGF-β1刺激后，CCK-8检测FBZ对细胞活力的影响，RT-qPCR与免疫荧光检测FBZ对TGF-β1刺激引起的成纤维细胞-肌成纤维细胞转化和胶原合成相关的基因/蛋白的表达变化。结果表明，FBZ对TGF-β1诱导的成纤维细胞的活力增加，肌成纤维细胞的标志蛋白α-SMA和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白CollagenⅠ的过表达均具有抑制作用。上述结果提示，FBZ通过抑制成纤维细胞的细胞活力、增殖和迁移，诱导细胞凋亡，抑制成纤维细胞-肌成纤维细胞转化和胶原合成减轻肺纤维化。
综上所述，FBZ可在体内、体外模型中改善肺纤维化程度，提示FBZ具有治疗肺纤维化和其它纤维化疾病的潜力。我们需要进一步研究FBZ抗纤维化的分子机制，推动其临床应用的可能。