农药有效成分M的大鼠致癌性试验和机理研究及人体致癌风险评估

• 作 者: 张炜[1]DavidGeter[2]DavidRouquie[2]HelenTinwell[2]SheilaWason[2]
• 机 构: 拜耳作物科学(中国)有限公司,北京
• 出 处: 中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
• 发表日期: 2015年期

　　为了预测某农药有效成分M的致癌性,进行了大鼠2年致癌性试验.试验过程中观察到高剂量组大鼠肝肿瘤增加现象,因此进行了若干作用机理探索试验,对化合物M诱导大鼠肝肿瘤增加现象的原因进行深入研究,确定了作用机理并就人体是否存在潜在致癌风险进行了分析讨论.在某农药有效成分M的大鼠2年致癌试验研究中,1500ppm (89mg/kg/d)剂量下雌鼠的肝肿瘤现象有了显著增加.遗传毒性试验显示M不会引起基因突变以及染色体畸变,因此没有遗传毒性.为了确定其作用机理进行了一系列机理研究试验.qPCR试验显示,给药28天后,600ppm剂量时可引起Car和Pxr基因表达显著增加,1500ppm剂量时Car基因表达水平是对照组的1543倍,而Pxr基因表达水平是50倍,在28天的恢复期后,Car与Pxr基因表达水平恢复至正常水平.同样剂量下,PROD升高,为对照组4.8倍,BROD为对照组的39.1倍,经28天恢复期后,恢复至正常水平.BrdU掺入试验显示,给药剂量高于150ppm (11mg/kg/d)时肝细胞增殖显著增加,在第3天达到峰值之后缓慢下降,经28天的恢复期后600ppm剂量组肝细胞增殖可恢复,1500ppm仍比对照组高51％.在Pxr-Car基因敲除小鼠中,给药28天PROD与BROD活性没有显著变化.据以上结果认为M在大鼠致癌试验中的机理为通过活化Car和Pxr受体,相应的肝酶活性增加,引起肝细胞增殖进而导致增生性前肿瘤病变,最终发展成为肿瘤.其中Car和Pxr活化与肝细胞增殖具有剂量依赖性、有明显阈值并且可逆.人体与大鼠原代肝细胞试验显示,化合物M在30μM时可诱导大鼠肝细胞PROD、BROD升高至3～4倍,肝细胞增殖是对照组的3倍；而100μM化合物M仅可造成人体肝细胞PROD、BROD升高2倍左右,但不会诱导肝细胞增殖.化合物M的作用机理与苯巴比妥几乎完全一致,大量的流行病学研究显示人体应用苯巴比妥并不会增加致癌风险.综上所述,虽然M在大鼠2年致癌试验中观察到了肝肿瘤增加现象,但是根据机理研究认为其致癌作用具有阈值且作用机理与人体没有相关性,同时建议的每日允许摄入量ADI仅为0.012mg/kg/d,因此认为M作为农药有效成分不会有人体健康风险.