【摘 要】
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RNA剪接是真核基因表达的重要调控机制.剪接因子突变会导致严重的疾病,包括脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,SMA).脊髓性肌萎缩症是最常见的先天性运动神经元退
【机 构】
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中南大学生命科学学院医学遗传学国家重点实验室
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RNA剪接是真核基因表达的重要调控机制.剪接因子突变会导致严重的疾病,包括脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,SMA).脊髓性肌萎缩症是最常见的先天性运动神经元退行疾病,由运动神经元存活基因SMN1的功能缺失型突变引起,其致病机制尚不清楚.有研究表明,SMN影响U snRNP的组装,U snRNP是执行RNA剪接的主要蛋白-RNA复合物,因此目前认为RNA剪接缺陷可能是造成SMA的原因.另一方面,我们对生物体内SMN与其它剪接因子的相互作用以及SMN如何影响剪接的了解依然很少.秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)是一种容易进行遗传学操作的模式生物,它的基因组携带一个SMN1同源基因,即smn-1,被用于研究SMN的分子功能.我们分析了线虫smn-1缺失突变体中剪接报告基因tos-1的RNA剪接,发现弱3'剪接位点的充分剪接需要SMN-1.我们的遗传学研究还表明,剪接因子U2AF大亚基基因uaf-1的突变能够部分延长smn-1突变体的寿命和改善其运动功能缺陷.在smn-1突变体中,我们检测到U1和U5 snRNA的表达下降,U2、U4和U6 snRNA的表达上升.我们的研究证明生物体内RNA的充分剪接需要SMN-1,uaf-1是smn-1突变的新修饰基因,同时,我们提出SMN-1对剪接体snRNA的表达具有多重效应.我们的实验结果支持脊髓性肌萎缩症是由于某种或某些基因的剪接异常引起的这一观点.我们希望将来进一步认识这些剪接因子的体内功能和相关疾病的发病机理.
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