【摘 要】
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异常表观遗传修饰可能会影响哺乳动物细胞DNA修复系统,从到导致基因组突变率升高和基因组不稳定,并进而促使癌症的发生与发展,所以相关机制的阐明对于癌症的预防和治疗都
【出 处】
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遗传学与表观遗传学前沿暨第三届中国青年遗传学家论坛
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异常表观遗传修饰可能会影响哺乳动物细胞DNA修复系统,从到导致基因组突变率升高和基因组不稳定,并进而促使癌症的发生与发展,所以相关机制的阐明对于癌症的预防和治疗都有着积极的作用；组蛋白修饰H3K36me3参与转录激活和RNA剪切的调控,此外还与含有PWWP结构域的蛋白相互作用。我们发现组蛋白修饰H3K36me3与DNA错配修复蛋白MutSα(MSH2-MSH6)通过MSH6上的PWWP结构域有特异性的相互作用,H3K36me3随着细胞周期变化在G1期/早期S期水平最高并且在细胞复制期调控MutSα在细胞核的分布。利用构建的H3K36me3缺失稳定转染细胞进行进一步研究发现,该细胞显示出微卫星DNA不稳定(MSI),也就是典型的DNA错配修复功能失活；由于催化H3K36me3的组蛋白甲基化酶SETD2最近被鉴定为肿瘤抑制因子并在多重肿瘤样本中被发现突变,因此我们有在SETD2突变的肾癌和淋巴癌细胞里面检测了H3K36me3水平,结果显示SETD2突变的肿瘤细胞而不是相对应的SETD2野生型细胞的H3K36me3水平大大降低,更为重要的是,SETD2突变的肿瘤细胞也显示出了微卫星DNA不稳定。我们的研究揭示了(1)组蛋白修饰H3K36me3在维持基因组稳定性中的新的作用以及SETD2作为肿瘤抑制因子的机制；(2)解释了十多年来对于微卫星DNA不稳定的部分癌症病人其基因型和表型不一致的困惑；(3)鉴定了SETD2/ H3K36me3为新的DNA错配修复因子并为理解DNA错配修复如何克服染色体结构障碍而行驶功能的提供了线索。
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