【摘 要】
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目的：制备释药平稳的艾塞那肽双层微球，并采用模型化的方法定量描述艾塞那肽双层微球的体内释药行为、药物动力学行为和不同时间下的降糖效果，探索用于表征缓释微球体内药物动力学和药效动力学行为的新模型.方法：以聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物为缓释材料，采用水包油包油法制备艾塞那肽双层微球，并对其进行一系列的制剂学评价.采用高脂饲养并注射链脲佐菌素的方法诱导2型糖尿病大鼠.糖尿病大鼠皮下给药后于设定时间采血
【机 构】
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首都医科大学附属北京天坛医院,北京,100050;北京大学药学院,北京,100191 北京大学药学
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目的：制备释药平稳的艾塞那肽双层微球，并采用模型化的方法定量描述艾塞那肽双层微球的体内释药行为、药物动力学行为和不同时间下的降糖效果，探索用于表征缓释微球体内药物动力学和药效动力学行为的新模型.方法：以聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物为缓释材料，采用水包油包油法制备艾塞那肽双层微球，并对其进行一系列的制剂学评价.采用高脂饲养并注射链脲佐菌素的方法诱导2型糖尿病大鼠.糖尿病大鼠皮下给药后于设定时间采血测定血清艾塞那肽、胰岛素和血糖水平.采用转运隔室模型对微球的体内释药过程进行描述；基于转运隔室模型的仿真法预测药物的体内累积释药；采用一级吸收和消除的二室开放模型拟合药物的吸收和处置行为；储库依赖型间接效应模型对胰岛素-时间曲线进行拟合；基于胰岛素的作用部位与机制，采用结合有效应室的间接效应模型表征血糖变化的时间过程.对所建立的最终模型采用可视化预测检验进行模型验证.结果：所得微球形成了明显的壳一核结构，药物主要分布于双层微球内核，包封率为90％微球中的艾塞那肤活性未被破坏，微球体外释药平稳且完全.大鼠给药后体内药物浓度一时间曲线呈明显的双峰现象，所建立的药物动力学模型对各时间点的药物浓度均有较好的拟合效果.基于转运隔室模型的仿真法成功预测了药物的体内累积释药并依此建立了体内外相关性(R2=0.982).储库依赖型间接效应模型和结合有效应室的间接效应模型较为理想的描述了艾塞那肤的药效动力学行为。可视化预测检验显示小于10％的数据点位于模型预测的90％置信区间外，表明了模型良好的预测性能.结论：本文所建立的药物动力学/药效动力学模型能较好地拟合血清艾塞那肤-血清胰岛素-血糖三者之间的关系.
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