谷甾醇葡萄糖苷抗肺炎链球菌感染分子机制的研究

• 作 者: 李洪恩;邓旭明;
• 机 构: 吉林大学动物医学学院,长春130062
• 出 处: 中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨
• 发表日期: 2015年期

　　肺炎链球菌是一种重要的全球性的上呼吸道传染性病原菌,是人体的常在革兰氏阳性病原菌,机会性致病,可以引起例如肺炎,中耳炎,关节炎,脑膜炎等一系列疾病,同时也是引发社区获得性肺炎的重要诱因。目前针对肺炎链球菌感染,多用青霉素类抗生素进行治疗,然而,人类早在1985年就已经在非洲分离到了5株能够对青霉素产生耐药的肺炎链球菌,更为严重的是,能够耐受人类抗感染最后的一道防线—万古霉素的肺炎链球菌也开始在全世界各地陆续被分离发现。肺炎链球菌溶血素(PLY)能够对淋巴细胞产生伤害,避免其被免疫系统识别以及清除,导致急性致死性肺炎,同时与肺链的定殖与迁移关系密切。至于肺链神经氨酸酶A (NanA)可以为肺链提供重要的定殖信号分子—唾液酸,而且NanA的两个重要功能域均与肺链入脑导致脑膜炎有着密切的关系,有意思的是,上述的两种重要肺链毒力蛋白在所有临床分离到的肺链链球菌中均存在,而且保守程度非常高。我们的研究发现,一种主要存在于贝母茎中的天然小分子—谷甾醇葡萄糖苷,对这两种以上两种蛋白有着直接或者间接的抑制作用,而其本身对肺炎练球并没有抑菌或者杀菌活性。谷甾醇葡萄糖苷的β-谷甾醇集团能够与PLY特异性受体一胆固醇竞争结合PLY,阻断PLY的细胞毒性。而谷甾醇葡萄糖苷的葡萄糖苷集团也能够抑制肺炎链球菌sortaseA的活性。由于NanA在其C段有一段保守的LPETG序列,因此可以被肺炎链球菌sortaseA特异性的识别加工后锚定到肺链的细胞壁上,而葡萄糖苷集团由于可以抑制sortaseA活性从而使得NanA无法被正确的锚定到细菌细胞壁上,无法充分发挥其生物学功能。动物实验表明,谷甾醇葡萄糖苷能够显著提高肺炎链球菌感染小鼠模型的存活时间,显著降低肺炎链球菌在小鼠鼻腔以及肺部的定殖。综上所述,我们认为谷甾醇葡萄糖苷能够成为一种抗肺炎链球感染的全新化合物,而且,其双靶点的特性,可以使其相比其他单一靶点化合物寿命更长。