【摘 要】
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目的 发现一种新型活性高、选择性好,能通过血脑屏障且可口服吸收的β-分泌酶(BACE1)抑制剂,并评价其做为抗阿尔茨海默病(AD)候选药物的成药性。方法 以GSK188909为阳性化合物,在体外分子、细胞水平以及整体动物水平,分别观察化合物Ⅸa对BACE1活性抑制作用和对Aβ40水平的影响,采用HTRF法测定BACE1活性,采用AlphaLISA法测定Aβ40,采用LC-MS法检测Ⅸa的血药浓度及
【机 构】
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军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850;沈阳药科大学,辽宁沈阳110016 军事医学科学院
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目的 发现一种新型活性高、选择性好,能通过血脑屏障且可口服吸收的β-分泌酶(BACE1)抑制剂,并评价其做为抗阿尔茨海默病(AD)候选药物的成药性。方法 以GSK188909为阳性化合物,在体外分子、细胞水平以及整体动物水平,分别观察化合物Ⅸa对BACE1活性抑制作用和对Aβ40水平的影响,采用HTRF法测定BACE1活性,采用AlphaLISA法测定Aβ40,采用LC-MS法检测Ⅸa的血药浓度及脑组织分布,并计算主要药代动力学参数。结果 化合物Ⅸa在体外分子水平抑制BACE1的IC50为6nmol·L-1,抑制BACE2的IC50为186 nmol·L-1,提示其对BACE1表现出较强的靶点选择性(IC50 BACE2/IC50BACE1=31)；Ⅸa在细胞水平抑制APP/BACE1双转CHO细胞分泌Aβ40的IC50为65 nmol·L-1；Ⅸa在整体动物水平单次灌胃给药对APP/PS1双转基因小鼠血浆Aβ40水平具有降低作用(～27％),上述作用均基本与阳性化合物GSK188909相当。初步药代动力学研究结果表明,Ⅸa的血浆消除半衰期、药物达峰时间、平均滞留时间均较阳性化合物延长,表观分布容积和清除率均大于阳性化合物,而进入中枢的量显著强于阳性化合物。结论 Ⅸa是一个新的具有高生物活性、高选择性并且可通过血脑屏障的非肽类BACE1抑制剂,有作为防治AD药物的潜在开发价值。
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