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目的 雷公藤类药物具有抗炎、免疫调节、抗生育和抗肿瘤等生物学作用,但同时具有较强的胃肠道、肝、肾、造血系统、生殖系统和免疫系统毒性等.T-8为雷公藤内酯醇全新的结构类似物,拟开发用于类风湿关节炎的治疗.为评价其长期服用的安全性,进行SD大鼠经口灌胃T8 26周长期毒性试验,停药后继续观察6周,确定最大无毒性反应剂量(NOAEL)和毒性靶器官,为临床用药提供参考.方法 6周龄SD大鼠112只,随机分为4组,即T-8 0.15、0.45、1.20 mg/kg 3个剂量组和1个溶剂对照组,每组28只,雌雄各半.在整个试验期间,每天观察大鼠的行为活动、外观体征等；定期对大鼠进行体重和耗食量测定；并分别在给药26周和停药恢复6周结束时对相应大鼠进行血液学、血凝、血液生化学检查及病理学检查.结果 与溶剂对照组比较,给药后1.20 mg/kg组雌雄大鼠可见网织红细胞计数明显升高(p＜0.01),雌性大鼠网织红细胞升高的同时还伴随RBC、HGB、HCT、MCHC的降低(p＜0.05或p＜0.01),该组雌性大鼠还出现白细胞计数升高(p＜0.01),主要表现为淋巴细胞和中性粒细胞升高(p＜0.01),尤以淋巴细胞升高为主.在≥0.45 mg/kg组可见雌性大鼠AST、TBIL和CK降低(p ＜0.05或p＜0.01)；1.20 mg/kg组雌性大鼠还可见ALT、GLU、TP、ALB、GLO降低和A/G升高(p＜0.05或p＜0.01).在≥0.45 mg/kg组可见雄性大鼠睾丸体积减小、重量降低(p＜0.01),病理组织学检查显示睾丸萎缩、生精上皮的生精过程受到抑制.0.15和0.45 mg/kg可见精子肉芽肿；0.45和1.20 mg/kg组部分大鼠可见少量附睾管呈筛网状腺管结构.1.20 mg/ks组部分雌雄大鼠还可见脾脏略肥大、脾脏重量略增加,病理组织学检查可见脾脏髓外造血增强,以红系增强为主.停药恢复6周后,除睾丸和附睾的改变未见明显恢复外,其它改变均完全恢复.结论 在本实验条件下,SD大鼠经口灌胃T-8 26周、停药恢复6周长期毒性试验的NOAEL：雌鼠为0.45 mg/kg；雄鼠小于0.15 mg/kg.主要毒性靶器官为雌雄大鼠血液系统和雄性大鼠的生殖系统；未见明显的胃肠道、肝、肾和免疫系统毒性反应.