【摘 要】
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智力低下(Intellectual disability,ID)是一种常见的终身性疾病,在人群中的发病率约为1％～3％,男性患病率高于女性.目前至少一半以上的智力低下发病原因尚不明确,已知病因的智力低下患者中,约一半与遗传因素有关,其中基因突变是导致ID发生的重要因素之一.我们通过G显带和高分辨染色体分析技术在智力低下伴孤独症患者发现一例新发生的46,XY,t(3；18)(p 13；q23)平衡易
【机 构】
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中山大学中山医学院 广东省茂名市人民医院
【出 处】
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中华医学会2012年医学遗传学年会暨全国第十一次医学遗传学学术会议
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智力低下(Intellectual disability,ID)是一种常见的终身性疾病,在人群中的发病率约为1％～3％,男性患病率高于女性.目前至少一半以上的智力低下发病原因尚不明确,已知病因的智力低下患者中,约一半与遗传因素有关,其中基因突变是导致ID发生的重要因素之一.我们通过G显带和高分辨染色体分析技术在智力低下伴孤独症患者发现一例新发生的46,XY,t(3；18)(p 13；q23)平衡易位.采用染色体步移的策略在初步确定的染色体断裂点附近挑选细菌人工染色体(BAC)克隆标记为探针进行FISH杂交,进一步缩小染色体重排断裂点的范围,对比重叠的跨越断裂点的BAC克隆在染色体上的定位,将3号和18号染色体断裂点缩小到50～100kb的范围,并在此范围内进行Long-Range PCR,最终将断裂点精细定位于3号染色体的无基因区域和18号染色体的ZNF407基因的第三内含子内.定量PCR对mRNA的研究结果表明该易位患者ZNF407基因异构体1的表达下调,故将ZNF407基因确定为智力低下的新候选致病基因.ZNF407基因是锌指蛋白基因家族的一员,编码的锌指蛋白通过与DNA、RNA的特异性结合,在转录和翻译的水平上调节基因的表达.为了确定ZNF407基因与ID的关系,我们挑选105例与智力低下伴新发t(3；18)(p 13；q22.3)易位病例具有相似临床症状的不明原因的智力低下患者,进行外显予、外显子-内含子接头区以及5UTR区、3UTR区PCR扩增和测序分析.通过与数据库中数据进行比对,发现了两个保守氨基酸位点的错义突变(Y460C；P1195A),而200例正常对照无ZNF407基因的错义突变.经JPRED3对蛋白质二级结构的预测发现这两个位点的突变对该段多肽链所形成的扩展链(E),α螺旋(H)的数量及分布一定的影响.这两个点突变均导致了锌指蛋白指样结构间连接区氨基酸的改变,而连接区对于锌指蛋白结构的完整性及粘合性(binding properties)至关重要,因此,有理由认为这两个突变可能影响ZNF407基因的功能.综上所述,ZNF407基因突变有可能是导致智力低下发生的病因之一.
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