【摘 要】
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沃尼妙林为新型截短侧耳素类药物,对鸡毒支原体极其敏感,同时在鸡体内具有优良的药动学特征,是未来治疗鸡毒支原体感染较为理想的药物.但目前有关沃尼妙林对鸡毒支原体的研究较匮乏,无法为临床使用该药提供足够的科学用药依据.本文拟通过体内药动药效(PK/PD)同步模型来研究沃尼妙林对鸡毒支原体的药效作用特征.为消除动物自身免疫对药物作用的影响,对3日龄无鸡毒支原体感染雏鸡,大腿肌肉注射60 mg/kg环磷酰
【机 构】
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华南农业大学兽医学院,广东广州510642;江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心,扬州,225009
【出 处】
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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨
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沃尼妙林为新型截短侧耳素类药物,对鸡毒支原体极其敏感,同时在鸡体内具有优良的药动学特征,是未来治疗鸡毒支原体感染较为理想的药物.但目前有关沃尼妙林对鸡毒支原体的研究较匮乏,无法为临床使用该药提供足够的科学用药依据.本文拟通过体内药动药效(PK/PD)同步模型来研究沃尼妙林对鸡毒支原体的药效作用特征.为消除动物自身免疫对药物作用的影响,对3日龄无鸡毒支原体感染雏鸡,大腿肌肉注射60 mg/kg环磷酰胺,连续注射三天,建立中性粒细胞减少模型.对免疫系统破坏了的雏鸡进行气管灌注鸡毒支原体0.2 mL约108 CCU鸡毒支原体,连续攻毒三天,建立鸡毒支原体感染雏鸡模型.对感染雏鸡进行肌肉注射1、10、20 mg/kg b.w.沃尼妙林考察其药动学特征.选取50只感染雏鸡,随机选取5只分离气囊、肺、气管,其余45只随机分为9组,分别肌注生理盐、1、2、4、6、8、10、15、20 mg/kg沃尼妙林三天.最后一次给药24 h以后处死雏鸡,分离每只鸡的气囊,肺,气管作为一个样品.样品保存于-80℃,利用DNA提取试剂盒进行细菌DNA提取.采用荧光定量PCR建立定量测定菌液及组织样品中鸡毒支原体拷贝数的方法,鸡毒支原体拷贝数的对数值与荧光定量PCR的Ct值在3×102 CCU/mL～3×108 CCU/mL范围内成线性关系,相关系数R2为0.9976,即可通过荧光定量PCR检测雏鸡给药前后鸡毒支原体的载菌量.利用Sigmoid Emax模型将参数AUC0-24/MIC与给药前后鸡毒支原体细菌数量的改变进行拟合,得出最优的PK/PD参数及达到不同作用效果的参数值.最后利用Toutain推荐的方法进行给药剂量的计算.雏鸡经环磷酰胺处理后粒细胞数量小于1000/mm3并且可持续8天.粒细胞减少的雏鸡通过气管灌注鸡毒支原体后,95％的雏鸡的精神萎靡,闭眼,解剖发现气囊有奶酪样物质,气管有血丝.将气囊,气管,肺组织分离进行DNA提取测定鸡毒支原体DNA得出雏鸡细菌载菌量基本稳定在0.3 × 106 CCU.发病率为95％,死亡率为17％.而对照组的雏鸡无临床症状,分离组织测DNA亦未测出.在1mg/kg～20 mg/kg b.w.剂量范围内药动学参数AUC0-24、 Cmax与给药剂量成线性关系,由此可推算出任何介于1 mg/kg～20 mg/kg b.w.给药剂量下的药动学参数AUC0-24、Cmax.经拟合发现AUC0-24/MIC与沃尼妙林对鸡毒支原体在体内的抗菌作用存在显著的相关性(R2=0.9669).预测当AUC024/MIC值为28,820、38,030和56,256时可达到抑制鸡毒支原体生长(0Log10 CCU/mL),减少1 Log10 CCU/mL,减少2.5 Log10 CCU/mL的作用效果.对于MIC为0.0014 μg/mL或者更小的鸡毒支原体感染,为达到使鸡毒支原体减少2.5 Log10 CCU/mL的效果推荐的给药剂量为6.5mg/kg,一天一次,一共给药三天,为临床合理用药提供理论依据.
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