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组蛋白是真核生物中核小体的重要组成部分,它由核心组蛋白H2A、H2B、H3、H4以及连接组蛋白H1组成.组蛋白修饰是表观遗传学的重要研究内容之一,主要的修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等等.组蛋白H3的第四位赖氨酸(H3K4)是甲基化活跃转录基因的标志,甲基化的H3K4可通过招募各种因子来参与转录激活过程.第一个H3K4甲基化酶SET1在酵母中被发现,它是酵母中唯一的H3K4甲基化酶.若SET1缺失将影响到RNA聚合酶II(RNA polymeraseII,RNA PolII)的招募,那么酵母中的很多重要基因的表达将受到严重的影响.而在哺乳动物中,人们发现了SET1的同源物MLL(Mixed lineage leukemia)家族.MLL家族的成员有6种蛋白质,分别是MLL1-4、Set1A和Set1B,每一种蛋白质都通过对H3K4的特异性甲基化来完成激活反应并且都在基因激活和表观遗传途径中扮演重要的角色.虽然MLLs被认为是基因激活的重要的调控因子,但他们作用的机制,目的基因以及不同MLL家族蛋白的各自不同的作用仍然还存在疑问.为了初步探究MLL1的功能,我们通过野生型MLL1+/+和突变型MLL-/-的鼠胚胎纤维细胞(MEF)来对这种H3K4甲基化酶来进行分析.通过在微阵列(microarrays)上运用染色质免疫共沉淀技术(CHIP-chip)可在该种鼠细胞中筛选到10041种与H3K4的三甲基化(H3K4me3)激活相关的基因.其中,在MLL1-/-细胞中H3K4me3呈下降趋势的基因启动子共有525种,大约占与H3K4me3调控相关基因的5％.为了确定的确是由于MLL1依赖性的H3K4me3缺失导致了基因表达的下降,我们继续从转录层面进行分析.我们依然选择MLL1 +/+与MLL 1-/-细胞,选取了20125个基因通过微阵列分析来观察其表达量.结果发现,有2265个基因表现为表达量上调,2459个基因表现为表达量下调.与之前CHIP-chip的结果比较可发现,在之前CHIP-chip检测中MLL1-/-细胞中H3K4me3程度下降的525个基因中,有299 (57％)个基因的确在基因表达上呈现了下降的趋势,那么在与H3K4me3调控相关的基因中大约有3％的基因的表达与MLL1直接相关.考虑到MLL1对于转录激活的影响,这个数字有些偏低,但是它同时也是在暗示我们,MLL1可能参与基因的选择性表达而非所有基因的表达,或者在MLL家族成员之间可能存在一种互补机制,即在MLL1缺失的情况下,它的作用可能由MLL家族的其他成员来完成.研究已经发现在各成员蛋白之间有一些共有的亚基,比如6个MLL家族蛋白有4个共同亚基WDR5、RbBP5、DPY30和ASH2,MLL1与MLL2都含有Menin,这或许也在暗示着这6个蛋白之间相互作用的复杂性和冗余性.