【摘 要】
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蟛蜞菊内酯(Wedelolactone,WEL)为一种香豆素类化合物,具有多种药理活性,含有WEL的药物在临床上广泛使用。药动学研究表明WEL在大鼠体内的口服生物利用度仅为2％,主要经历
【机 构】
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中国科学院上海药物研究所中国药科大学
【出 处】
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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
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蟛蜞菊内酯(Wedelolactone,WEL)为一种香豆素类化合物,具有多种药理活性,含有WEL的药物在临床上广泛使用。药动学研究表明WEL在大鼠体内的口服生物利用度仅为2％,主要经历代谢清除。本研究采用UPLC/Q-TOF MS和LC-SPE-NMR法鉴定雄性SD大鼠单次灌胃给予50 mg/kg WEL后血浆、尿、粪和胆汁样品中的代谢产物。结果表明,灌胃给药后WEL在大鼠体内发生广泛代谢,主要代谢途径为葡萄糖醛酸结合和甲基化。前者表现出明显的位置选择性,5位羟基葡萄糖醛酸结合物的生成量远高于11-和12-位羟基,而11-和12-位羟基甲基化代谢过程无明显位置选择性。体外肝微粒体抑制试验和重组酶实验结果表明UGT1A1、UGT1 A3、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9和UGT1A10均能介导WEL的葡萄糖醛酸结合代谢。其中,UGT1A1是介导WEL在肝和肠中葡萄糖醛酸结合代谢的主要酶,在肾中UGT1A9起主要作用。限制性分子对接研究结果表明,与11-和12-位羟基相比较,WEL分子中的5-位羟基能更好的接近UGT1A9的催化中心,从而具有更高的反应活性。本研究结果提示肝和肠中UGT1A介导的葡萄糖醛酸结合代谢是导致WEL口服给药后生物利用度低的主要原因。
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