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[目的]研究慢性不可预期性应激的认知损伤作用,明确慢性不可预期性应激引发认知伤的部分机制以及米诺环素的保护作用.[材料和方法]慢性不可预期性应激(chronic unpredictable stress,CUS)及米诺环素干预动物模型建立：选取21天SD大鼠,随机分为对照组,对照+米诺环素组,CUS组,CUS+米诺环素组；常规饮食适应3天后,各组给予不同处理：对照组常规饲养；对照+米诺环素组饮水中给予米诺环素,根据大鼠每日摄入水量调节每日摄入米诺环素50mg/Kg/d； CUS组接受下列应激：食水剥夺(夜晚,12h),昼夜颠倒(24h),饲养笼倾斜45度(夜晚,12h),单笼饲养(24h),2h束缚,4度冷暴露(2h),强迫游泳(15min)； CUS+米诺环素组在大鼠接受应激的同时根据大鼠每日摄入水量调节每日摄入米诺环素50mg/Kg/d(食水剥夺时除外).暴露持续时间为21d, 每种应激每周内随机出现一次.Morris水迷宫：用Morris水迷宫视频跟踪分析系统进行水迷宫实验,应激3周后开始检测,每只大鼠每天训练4次,每次采用不同的入水点,每次训练1 min.结果以大鼠寻找站台的潜伏期、在目标象限的时间及距离表示.离体海马脑片诱发电位记录：取孵育后脑片置于半浸式恒温浴槽的尼龙网上,浴槽内恒温32℃.循环通入95％ O2+5％ CO2混合气,ACSF恒速灌流(1-2ml/min).通过监视器将双极金属钨丝刺激电极置于CA3区Sehaffer侧支路径上,刺激电极经隔离器与刺激器(AMPI)相连接.记录刺激所诱发的场兴奋性突触后电位(field excitatory postsynaptic potential,fEPSP)和PS并统计数据.形态学检测小胶质细胞活化：参照免疫荧光染色,以一抗OX42标记小胶质细胞,激光共聚焦下观察记录实验结果.Western blot检测蛋白表达：配制12％或10％的分离胶和5％的积层胶；每孔上样20μl.电泳80V/30min,120V/90min后,250mA/90min将凝胶中蛋白转移至NC膜；以5％脱脂牛奶室温封闭1h.4℃孵育一抗(anti-GluR1,anti-P-GluR1 (Ser845),anti-P-GluR1(Ser845))过夜；室温孵育二抗1.5h；在暗室中用凝胶成像分析仪扫描各免疫印迹条带灰度值并进行分析.[结果]1.慢性不可预期性应激能够导致认知损伤；2.认知损伤伴随着小胶质细胞的活化以及GluR1 845、831位点磷酸化水平的降低.3.同时给予米诺环素干预后,小胶质细胞的活化、GluR1磷酸化水平的降低以及认知损伤得到显著缓解.[结论]1.慢性不可预期性应激能够导致认知损伤,可能是通过激活小胶质细胞从而干预了谷氨酸受体的磷酸化水平,进而影响了海马部位神经元的突触可塑性；2.米诺环素干预能够通过拮抗小胶质细胞活化从而恢复谷氨酸受体的磷酸化水平以及海马部位神经元的突触可塑性,从而对认知损伤产生保护作用.