论文部分内容阅读
癌细胞为了满足快速增殖的需求，其代谢过程不同于正常细胞，更倾向于通过糖酵解途径进行代谢.磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是催化生物体内合成丝氨酸第一步反应的关键酶，在人的黑色素瘤1和乳腺癌细胞2中均被发现有过表达，并且PHGDH对于这些细胞的生长和生存必不可少.因此，以PHGDH作为靶标设计抑制剂有望成为治疗癌症的一种新策略.别构抑制剂在提供新的结合位点、提高选择性、改善耐药突变的影响等方面优于底物竞争型抑制剂.本文通过结合位点探测程序Cavity以及人工挑选，预测了PHGDH的潜在别构口袋，分别针对这些口袋进行虚拟筛选，购买化合物进行酶活测定，初步得到作用于5个不同别构口袋的先导化合物，其中对Ⅲ号口袋活性最好的化合物(5-1)的半数抑制常数IC50为3.0 M.我们对此化合物进行了结构修饰，合成了29个新化合物以探索结构与活性关系，深入研究正在进行之中.