可以直接“固体化”和高载药量新型交联化食物蛋白纳米载药系统

• 作 者: 何伟 卢懿 戚建平 邱怡婷 张兴旺 田志强 谭亚男 吴伟
• 机 构: 复旦大学药学院,上海 201203
• 出 处: 2011年中国药学大会暨第11届中国药师周
• 发表日期: 2011年5期
• 关键词: 食物蛋白 难溶药物 纳米载药系统 交联化 固体化

　　纳米技术是促进难溶药物吸收的非常有效手段，近年来引起了全世界科学家极大的关注。但是传统的纳米递药系统由于其不稳定性、毒性和低载药量而限制了其在临床的应用；并且传统的纳米给药系统为混悬液，存在以下问题：不能长期保存、稳定性不理想、患者的依从性差等问题。为了改善其长期稳定性，冻干技术是不二的选择，但是在冻干时必须加入大量的保护剂为了达到同样的治疗效果，不得不加大了其给药剂量。
　　目的：鉴于以上这些问题，我们利用食物蛋白（主要包括豆蛋白、乳清蛋白和 beta-乳球蛋白）构建了一种安全、无毒和稳定性理想的新型纳米给药系统。系统中我们利用无毒的食物蛋白如豆蛋白、乳清蛋白和球蛋白等替代传统的表面活性剂如吐温、Cremophor RH40、Solutol HS15 等构建O/W 纳米系统，同时利用钙离子对其进行表面交联化；最后利用冻干和流化床层积技术将其“固体化”，进一步提高其稳定性。
　　方法：我们采用了高速剪切-高压均质的方法制备纳米粒子：将交联剂钙离子加入含药物的油相中，并混匀后加入含蛋白的水相，约20000rpm 搅拌60s 后，600bar 高压均质10 次，在形成O/W 纳米粒子的同时，也实现了对纳米粒子表面的交联化；利用冻干或流化床技术将制备得到的纳米混悬剂进行“固体化”。同时利用光散射技术、TEM、SEM 对纳米粒子（包括再分散后纳米粒子）进行表征，采用DSC 和PXRD 对“固体化”纳米粒子中的药物进行物相表征。
　　结果：这种具有核壳结构的纳米粒子粒径约为200nm，同时拥有较高的载药量和理想的稳定性；交联化后的粒子和未交联的粒子相比，抗破乳剂SDS 的破坏能力明显增强；交联化纳米粒子不仅可以在不加任何保护剂的条件下直接冻干，还可以通过流化床技术直接层积于小丸表面，固体化后的纳米粒子可以长期保存，从而改善了其稳定性。固体纳米粒子再分散后，和初始纳米粒子相比，其形态、粒径和粒径分布没有发生改变。DSC 和PXRD 也表明，纳米粒子在“被固体化”过程中，没有发生药物的泄露。值得一提的是，层积于小丸表面的纳米粒子通过SEM 技术可以被明显观察到。
　　结论：我们采用的“交联子内向外扩散”的界面交联方法，利用蛋白作为初始的稳定剂，不仅制备得到了稳定性理想的纳米粒子，对于制备其他的纳米系统同时也具有指导意义；该种交联方法有效地避免了传统直接表面交联中聚集问题，也可以提高纳米粒子的生产效率。由于该纳米系统具有较高的载药量和可以被直接“固体化”，可以利用其递送难溶性药物，提高生其物利用度并实现产业化。更进一步，由于纳米粒子表面的蛋白中存在大量的氨基和羧基，该纳米粒子可以很容易被其他功能团如靶基、功能化小分子等修饰，所以在靶向给药系统、成像技术和临床治疗中有潜在应用。