【摘 要】
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组织因子途径抑制物(Tissue Factor Pathway Inhibitor,TFPI)是外源性凝血途径的特异性抑制物,具有抗凝和抗炎的双重作用,对重度败血症、感染性休克/DIC等疾病具有明显的治疗
【机 构】
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复旦大学分子医学教育部重点实验室(上海)
【出 处】
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2004年全国生化与生物技术药物学术年会
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组织因子途径抑制物(Tissue Factor Pathway Inhibitor,TFPI)是外源性凝血途径的特异性抑制物,具有抗凝和抗炎的双重作用,对重度败血症、感染性休克/DIC等疾病具有明显的治疗作用.但其半衰期很短,进入血液后迅速分解代谢.TFPI主要通过结构域3(K3)和C末端与肝细胞表面受体LRP结合后进入细胞代谢.根据TFPI与其受体相互作用的特性及其分子结构特征,本研究利用计算机辅助技术,设计了长效TFPI突变体TFPI-Mut1和TFPI-Mut4.计算机模拟显示,引入突变后,与野生型TFPI相比,TFPI-Mut1和TFPI-Mut4在对接复合物中的空间取向上发生了一定程度的旋转,对接复合物的相对吉布斯自由能分别下降了17.3﹪和21.5﹪.将TFPI-Mut1和TFPI-Mut4在大肠杆菌中的表达,表达量均约占全菌总蛋白的10﹪,经复性、纯化后获得的重组TFPI-Mut1和TFPI-Mut4纯度均大于95﹪,抗凝活性和抑制FXa活性与野生型TFPI相比无显著差异.药代动力学研究显示,与野生型TFPI相比,TFPI-Mut1和TFPI-Mut4在大鼠体内的分布相半衰期t<,1/2α>分别延长1.33倍和1.96倍,消除相半衰期t<,1/2β>分别延长1.62倍和4.22倍,实验结果与计算机模拟相符,达到了保持活性,延长半衰期的目的,为进一步的药效学研究奠定了基础.
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