【摘 要】
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[目的]通过观察雄黄对海马组织XAG-系统、Xc-系统、γ-GCS、MRP-1及Nrf2的影响,探讨雄黄干扰GSH合成的可能分子机制,为防治雄黄引起的药源性慢性砷中毒提供理论依据.[方
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]通过观察雄黄对海马组织XAG-系统、Xc-系统、γ-GCS、MRP-1及Nrf2的影响,探讨雄黄干扰GSH合成的可能分子机制,为防治雄黄引起的药源性慢性砷中毒提供理论依据.[方法]ICR小鼠暴露不同剂量雄黄(0,0.15g/kg,0.45g/kg,1.35g/kg)8周后,测定血和海马组织中砷含量；采用Real-time PCR和Western blot方法测定海马组织中EAAT1、EAAT2、 EAAT3、xCT、Nrf2、HO-1、γ-GCS (GCLC、GCLM)、MRP-1 mRNA及蛋白表达水平；采用免疫荧光染色测定海马组织中EAAT3、xCT和Nrf2蛋白的细胞定位；同时利用高效液相色谱法检测海马组织中GSH含量.[结果]雄黄暴露8周后,雄黄中的砷可进入血液并通过血脑屏障在海马组织蓄积,引起海马组织中EAAT1、EAAT2蛋白表达水平降低；然而EAAT3、xCT、MRP-1蛋白表达在低、中剂量组却逐渐升高,但高剂量组明显低于对照组(p＜0.01)；Nrf2、HO-1、GCLC、GCLM蛋白表达水平随染毒剂量的增加而增加,并具有剂量-效应关系；与EAAT3、xCT、MRP-1蛋白表达水平变化一致,海马组织中GSH的含量在低、中剂量组也逐渐升高,而高剂量组明显低于对照组(p＜0.01)；Real-time PCR结果显示,除EAAT1、EAAT2 mRNA随雄黄染毒剂量增加而降低外,EAAT3、xCT、 MRP-1、Nrf2、HO-1、GCLC和GCLMmRNA均随雄黄染毒剂量增加而增加,并具有剂量依赖性；免疫荧光染色显示EAAT3、xCT、Nrf2主要表达在海马神经元,并且Nrf2发生了核移位.[结论]雄黄中的砷能干扰海马组织中GSH的合成,在较低剂量雄黄暴露时,促进海马组织GSH的合成；但当暴露浓度增加时,最终引起海马组织中GSH合成减少,产生神经毒性作用.
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