【摘 要】
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近几年来基于流式细胞术的大鼠体内磷脂酰肌醇聚糖A类(Pig-a)基因突变试验得到了业内同行的广泛关注,并引起国际遗传毒性工作组(IWGT)及美国健康与环境科学研究所(HESI)
【机 构】
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国家上海新药安全评价研究中心,中国上海201203
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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近几年来基于流式细胞术的大鼠体内磷脂酰肌醇聚糖A类(Pig-a)基因突变试验得到了业内同行的广泛关注,并引起国际遗传毒性工作组(IWGT)及美国健康与环境科学研究所(HESI)的重视.2008年启动了大鼠体内Pig-a基因突变试验的国际联合验证,同年HESI的遗传毒理学技术工作小组便成立了Pig-a工作小组,致力于方法学的进一步优化和实验室间联合验证,并探讨成为管理毒理学评价方法的可能性.国家上海新药安全评价研究中心作为全球15家参与联合验证的实验室之一,采用此方法评价了N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)、三聚氰胺、5-氟尿嘧啶(5-FU)和4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)四种不同遗传毒性作用机制化合物在SD大鼠体内微核试验和磷脂酰肌醇聚糖A类(Pig-a)基因突变试验中的遗传毒性,并作为国际联合验证结果的一部分总结于IWGT对Pig-a试验的总结报告中.2013年IWGT关于该试验的报告总结,指出已经完成40多个化合物的基因突变试验,更推崇重复给药方案,且自发突变率极低；但是大多数数据均来自于大鼠外周血红细胞,尚缺乏足够的证据表明Pig-a基因型突变与表型之间的关系.2015年Mutagenesis杂志专刊发表了多个Pig-a试验,填补了IWGT和HESI指出的数据缺口.2015年5月该试验方法已经被OECD工作组批准开始OECD指导原则起草工作,预计2017年2月向OECD提交国际联合验证资料,2018年初通过资料审查并起草OECD指导原则草案,望到2020年完成OECD指导原则的正式生效.由于该方法是目前唯一的基于正常普通动物的体内基因突变试验,可以替代传统昂贵的转基因动物体内基因突变试验应用于管理毒理学评价中；同时流式细胞仪技术的应用也使得该方法与大鼠体内微核试验方法一起整合于大鼠重复给药毒性试验中,大大减少了实验动物的使用；由于Pig-a在哺乳动物中具有高度的保守性,为人群中开展PIG-A基因突变检查以及转化毒理学研究提供了可能.
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