【摘 要】
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[目的]多氯联苯(Polychlorinated biphenyls,PCBs)是环境学界至今仍广为关注的一类持久性有机污染物,近年被IARC确认为第一类(人类)致癌物.现有研究资料表明二恶英类似PCBs (DL-PCBs)是通过持续兴奋芳烃受体而介导致癌等作用,非二恶英类似PCBs (NDL-PCBs)则需通过细胞色素P450 (CYP)酶系的代谢活化才能获得生物反应性,但是参与这一活化过程的C
【机 构】
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南方医科大学公共卫生与热带医学学院毒理学系,广州;广东药学院药科学院药理系,广州 南方医科大学公共
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]多氯联苯(Polychlorinated biphenyls,PCBs)是环境学界至今仍广为关注的一类持久性有机污染物,近年被IARC确认为第一类(人类)致癌物.现有研究资料表明二恶英类似PCBs (DL-PCBs)是通过持续兴奋芳烃受体而介导致癌等作用,非二恶英类似PCBs (NDL-PCBs)则需通过细胞色素P450 (CYP)酶系的代谢活化才能获得生物反应性,但是参与这一活化过程的CYP亚型及各个PCB在代谢活化基础上的遗传毒作用强弱并不清楚.本研究的目的是揭示负责PCBs代谢活化的主要人类CYP亚型,三氯、四氯联苯遗传毒作用的结构-活性关系,以及人类硫酸基转移酶(SULT) 1A1是否参与PCBs的代谢减毒.[材料和方法]利用重组表达人CYP2E1和人SULT1A1酶的V79细胞系(V79-hCYP2E 1-hSULT1A1)以及不具有代谢活性的V79对照细胞,采用微核实验和Hprt致突变实验研究14个含2至4个氯原子的PCBs化合物的遗传毒作用,同时观察两种酶抑制剂对各PCB遗传毒作用的影响；通过对代表性PCBs(PCB 22和PCB 20)及经典前致突变物[依赖CYP1A1、1B1活化的苯并(a)芘(BaP)和依赖CYP1A2、3A4活化的黄曲霉毒素B1 (AFB1)]对人肝L-02细胞系诱发微核作用,以及CYP2E1专一抑制物(二甲基亚砜和反式1,2-二氯乙烯)的影响,探讨负责PCBs代谢活化的主要CYP亚型；并采用Hprt位点正向突变试验观察PCB 22、PCB52及PCB 74对V79-hCYP2E1-hSULT1A1细胞的致突变作用(以经典间接致突变物N-二甲基亚硝胺为参考化合物),与用V79细胞的结果比较.[结果]①14个多氯联苯中除两个DL-PCBs (PCB 77、81)外的所有受试的PCBs(即PCB4、5、16、17、18、20、22、28、52、60、66、74)都具有对V79-hCYP2E 1-hSULY1A1细胞诱发微核的作用,均呈浓度依赖关系,各个PCB遗传毒性作用强度差异较大,具有明显的结构-效应关系；而在V79对照细胞未观察到诱发微核作用.②PCB20和PCB22对L-02细胞诱发浓度依赖性微核细胞率增高,该作用可因反式1,2-二氯乙烯(1 mM)或二甲基亚砜(2.0‰,v：v)共培养而完全阻断,而BaP和AFB1对L-02细胞诱发微核的作用不受这两个化合物影响；CYP不可逆抑制剂(1-氨基苯并三唑)明显减弱受试PCBs对V79-hCYP2E 1-hSULT1A1细胞诱发的微核率增高作用,而SULT1A1抑制剂(五氯酚)并不影响或仅在一定程度上增强个别PCBs的作用.③代表性PCBs对V79-hCYP2E1-hSULY1A1细胞呈现明显致突变作用,对V79对照细胞则无作用；其中PCB 22、PCB 74的致突变作用显著强于二甲基亚硝胺(后者为公认的强致突变物与动物致癌物).[结论]本研究结果提示人CYP2E1可能是特异代谢活化一系列NDL-PCBs为强作用诱变剂的主要生物转化酶,建立在人CYP2E1代谢活化基础上的PCBs致突变作用及其结构-活性关系可成为环境PCBs健康危险性评定的必要指标.
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