【摘 要】
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[研究背景]吸入给药被多国推荐为防治哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)等呼吸道疾病的首选给药方式.吸入给药与其他给药途径相比具有以下优势(1)吸收迅速.(2)生物利用度高.(3)操作简单、易于接受.W0002为小分子制剂,拟口鼻吸入用于治疗哮喘.本机构参考OECD Subacute Inhalation Toxicity：28-Day Study 及CFDA《药物重复给药毒性试验技术指导原则》开
【机 构】
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成都华西海圻医药科技有限公司(国家成都新药安全性评价中心) 四川省成都市高新区高朋大道28号 610041
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[研究背景]吸入给药被多国推荐为防治哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)等呼吸道疾病的首选给药方式.吸入给药与其他给药途径相比具有以下优势(1)吸收迅速.(2)生物利用度高.(3)操作简单、易于接受.W0002为小分子制剂,拟口鼻吸入用于治疗哮喘.本机构参考OECD Subacute Inhalation Toxicity：28-Day Study 及CFDA《药物重复给药毒性试验技术指导原则》开展SD大鼠口鼻吸入W0002 28天毒性试验.[目的]观察SD大鼠口鼻吸入W0002可能引起毒性反应的性质、程度、量效关系和时效关系,推测毒性靶器官或靶组织,为临床研究提供参考.[方法]将120只SD大鼠随机分入对照组及W0002低、中、高剂量组,均雌雄各半.上述各组动物每天口鼻吸入辅料制剂或不同剂量的W0002,连续给药28天,停药恢复28天.试验期间开展常规毒理学指标及口鼻吸入给药特殊指标检测.常规毒理学指标：一般状态观察、体重、摄食量、临床病理检测、骨髓涂片、大体解剖、脏器称重及组织病理学检查.特殊指标：给药过程中密切关注动物的一般状态；给药结束后,还应关注动物是否呼吸正常,是否有哮喘、咳嗽、窒息等症状发生,口鼻是否有分泌物.大体解剖及组织病理学检查应重点关注呼吸系统,观察舌、上颚、颊粘膜、鼻、咽、喉、气管、左右支气管、左右肺叶的刺激反应,观察有无充血、红肿、坏死等刺激反应.[结果和结论]高剂量组部分动物给药结束可见鼻腔流血、深大呼吸、活动度降低,约半小时后恢复正常.给药期高剂量组动物还可见体重及摄食量降低.给药结束解剖,高剂量组动物可见中性粒细胞计数及百分比升高,肺部暗红色改变,镜下观察可见肺中性粒细胞及淋巴细胞浸润等改变.中剂量组动物可见上述类似但更轻微改变.W0002主要毒性靶器官为肺脏,其NOAEL为低剂量浓度.[思考和建议](1)口鼻吸入暴露仪器的气溶胶浓度稳定性、均一性应进行验证；(2)为保证暴露的有效性,应对仪器所发生固体气溶胶的空气动力学中位直径(MMAD)及其几何标准差(GSD)进行检测；(3)试验报告中应对目标浓度、实际浓度和名义浓度进行解读；(4)需结合供试品的具体信息及用途,灵活选择相关技术性指导文件；(5)应实现对试验过程、环境参数、样品采集等关键控制点的自动化控制.
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