【摘 要】
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微生物通过PKS合成酶系生成种类丰富的大环内酯药物,然而异源硫酯酶催化非天然底物时常常发生水解副反应。我们以Erythromycin的硫酯酶DEBS为例,利用两个结构高度相似的
【机 构】
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上海交通大学生命科学技术学院,上海,200240
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微生物通过PKS合成酶系生成种类丰富的大环内酯药物,然而异源硫酯酶催化非天然底物时常常发生水解副反应。我们以Erythromycin的硫酯酶DEBS为例,利用两个结构高度相似的探针分子(分别为化合物1和化合物2),研究其竞争机制中决定性因数。通过对两个系统的分子动力学模拟和QM/MM理论计算,发现DEBS反应活性口袋中Ala77、Leu146、Val170、Leu186、Leu190形成一个典型的疏水环境。该疏水口袋能够控制探针分子1的构象分布,使之形成一个环化反应的预反应状态。相对而言,探针分子2在该疏水口袋的优势构象是一个水解反应的预反应状态。虽然环化和水解的化学键断裂和形成数目和类型相同、反应活化能相近,然而不同的预反应状态却能够控制DEBS酶催化反应途径的bifurcation竞争性问题。另一方面,DEBS的天然底物更容易形成环化反应的预反应状态。预反应状态－底物适配关联性为生物合成基因工程提供了一个较高效的理性设计策略,在基因工程中可以用于控制硫酯酶的环化和水解反应途径占比和目标产物产量和选择性。
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