【摘 要】
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目的 血管平滑肌细胞(SMCs)迁移、增殖是慢性肾脏病自体动静脉内瘘(AVF)内膜增生的重要病理基础.因此,抑制SMCs增殖及迁移是防治动静脉成形术后内膜增生再狭窄的有效策略.方法 采用肾大部分切除手术构建慢性肾脏病小鼠模型,行右侧颈总动脉-颈外静脉端端吻合术.1.检测尿毒症患者及动物模型中AVF主治内膜中成纤维细胞特异性蛋白(FSP-1)及Notch/RBP-Jk信号的表达(NICD),观察敲除
【机 构】
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广州市第一人民医院肾内科 美国贝勒医学院肾脏病实验室
【出 处】
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2015肾脏病研究进展南方国际论坛暨广东省医学会肾脏病学学术年会
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目的 血管平滑肌细胞(SMCs)迁移、增殖是慢性肾脏病自体动静脉内瘘(AVF)内膜增生的重要病理基础.因此,抑制SMCs增殖及迁移是防治动静脉成形术后内膜增生再狭窄的有效策略.方法 采用肾大部分切除手术构建慢性肾脏病小鼠模型,行右侧颈总动脉-颈外静脉端端吻合术.1.检测尿毒症患者及动物模型中AVF主治内膜中成纤维细胞特异性蛋白(FSP-1)及Notch/RBP-Jk信号的表达(NICD),观察敲除FSP-1和RBP-Jk基因后对SMCs增殖和AVF内膜增生的影响；2.为检测TGF β、Notch/RBP-Jk信号对FSP-1的转录调控,提取SMCs基因组的DNA,行PCR扩增FSP-1基因启动子,插入荧光素酶报告基因载体,构建FSP-1基因启动子荧光素酶报告基因质粒FSP-1A-D,将其转染至SMCs,以质粒pRL-TK和pN1ICD转染作为对照.3.为证实TGF-β1通过Notch/RBP-Jk信号途径调节FSP-1转录,采用染色质免疫沉淀结合PCR技术检测FSP-1基因启动子序列.结果 1.AVF SMCs表达FSP-1蛋白,Notch/R BP-Jk信号参与SMCs及内膜增殖.在尿毒症患者AVF标本中,内膜组织中SMA-α+细胞共表达FSP-1和PCNA,FSP-1阳性细胞内有Notch信号表达.免疫组织化学染色发现CKD小鼠AVF内膜组织内FSP-1蛋白表达增高,较正常对照组差异具有显著性；2.基因敲除FSP-1和RBP-Jk后CKD小鼠的AVF内膜增殖显著减轻,FSP-1或RBP-Jk基因缺失的SMCs迁移、增殖能力显著受到抑制；3.以TGF-β1处理和激活Notch信号均能上调SMCs中FSP-1的转录；4.在特异性RBP-Jk抗体免疫沉淀的DNA片段中可扩增出FSP-1基因启动子序列,TGF-β1通过诱导SMCs内RBP-Jk蛋白与FSP-1基大转录启动子的特异区域结合.结论 异常激活Notch/RBP-Jk信号调节血管平滑肌细胞FSP-1表达,促进其南动脉端迁移、增殖并参与AVF内膜形成及狭窄.
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