【摘 要】
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目的 在肿瘤治疗中,如何选择具有高度选择性的抗癌药物是人们面临的巨大挑战。肿瘤微环境可激活肿瘤细胞内质网应激,肿瘤细胞随即产生未折叠蛋白反应作为一种适应性、保护性反应,也成为肿瘤细胞耐药的重要原因。筛选针对未折叠蛋白反应的新型药物有望为肿瘤治疗提供新思路。方法 我们采用细胞水平的未折叠蛋白反应抑制剂筛选模型对化合物进行筛选,筛选出候选化合物17＃。以2-脱氧葡萄糖模拟肿瘤低糖环境,通过Wester
【机 构】
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第二军医大学附属长征医院血液内科血液内科 中科院上海药物所国家新药筛选中心
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目的 在肿瘤治疗中,如何选择具有高度选择性的抗癌药物是人们面临的巨大挑战。肿瘤微环境可激活肿瘤细胞内质网应激,肿瘤细胞随即产生未折叠蛋白反应作为一种适应性、保护性反应,也成为肿瘤细胞耐药的重要原因。筛选针对未折叠蛋白反应的新型药物有望为肿瘤治疗提供新思路。方法 我们采用细胞水平的未折叠蛋白反应抑制剂筛选模型对化合物进行筛选,筛选出候选化合物17＃。以2-脱氧葡萄糖模拟肿瘤低糖环境,通过Western blot,Real-time PCR,流式细胞术等方法检测17＃化合物对肿瘤细胞未折叠蛋白反应的抑制作用及其作用机制,同时在细胞水平及动物水平检测化合物对肿瘤细胞的抑制作用。结果 17＃化合物与2-脱氧葡萄糖联合可有效抑制未折叠蛋白反应,同时协同抑制肿瘤细胞HeLa的生长,并促进肿瘤细胞的凋亡。进一步机制研究表明17＃化合物通过抑制未折叠蛋白反应发挥抗肿瘤作用,当过表达GRP78或XBP1则可通过阻断细胞周期生长因子cyclinB1部分逆转17＃引起的肿瘤细胞生长抑制以及周期阻滞。同时,17＃可增加肿瘤细胞对化疗药物多柔比星以及依托泊苷的敏感性。结论 阻断未折叠蛋白反应有望成为选择性抗肿瘤的新靶点。
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