【摘 要】
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药物代谢存在明显的种属差异,给数据种属外推带来不确定性,人源化动物的应用为药物评价提供种属外推的实验依据.本研究构建了组成型雄烷受体(constitutive androstane re
【机 构】
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中国检验检疫科学研究院化学品安全研究所,北京100176
【出 处】
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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
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药物代谢存在明显的种属差异,给数据种属外推带来不确定性,人源化动物的应用为药物评价提供种属外推的实验依据.本研究构建了组成型雄烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)人源化小鼠模型,并进行有效性验证和初步应用.应用TALEN技术构建CAR敲除(Car-/-)小鼠,应用细菌人工染色体技术构建人CAR全序列转基因(CAR Tg)小鼠.有效性验证实验结果显示,Car-/-小鼠给予小鼠CAR特异性激活剂TCPOBOP,CAR典型靶基因细胞色素P450(Cyp)2b10诱导表达消失；CAR Tg小鼠给予人CAR特异性激活剂CITCO,Cyp2b 10表达水平明显上调.表明CAR人源化小鼠构建成功.分别经口给予雄性野生型(Wt)、Car-/-、CAR Tg小鼠(各6只)抗癫痫药物卡马西平(carbamazepine,CBZ) 200 mg/kg,连续5天,分别于给药第1、3、5天给药后1h采血,检测血中CBZ和主要代谢物卡马西平10,11-环氧化物(CBZ-E)水平.最后1次给药后24 h处死动物,应用Nanostring nCounter多重基因表达分析系统对肝脏中50种代谢相关基因的表达水平进行检测.结果显示,CBZ是人和小鼠CAR的激活剂,CBZ小鼠代谢存在自诱导现象,CBZ对其主要代谢酶Cyp2b10、3a11、2c29、2c37的诱导表达是CAR依赖性的,CBZ对人CAR的激活作用更强.CAR人源化小鼠是药物代谢和药物相互作用研究的有用工具.
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