【摘 要】
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研究目的： 细胞内DNA损伤反应(DDR)是肿瘤发生起始阶段的最早生物学屏障。近年来,我们发现生殖干细胞基因PIWIL2与肿瘤发生发展有关。因此,本研究探讨了PIWIL2基因是否可
【机 构】
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上海交通大学医学院仁济干细胞研究中心肿瘤与免疫研究室,上海 200001
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研究目的： 细胞内DNA损伤反应(DDR)是肿瘤发生起始阶段的最早生物学屏障。近年来,我们发现生殖干细胞基因PIWIL2与肿瘤发生发展有关。因此,本研究探讨了PIWIL2基因是否可以在DNA损伤阶段激活,参与DNA修复。研究方法： 以人成纤维细胞(HDF),Piwil2-缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞(mili-/-MEF)和野生型小鼠成纤维细胞(mili+/+ MEF)作为细胞模型,研究细胞在离子辐射(IR),紫外线(UV)和化学药物Cisplatin等诱导下的DNA损伤对PIWIL2基因的激活作用以及Piwil2对DNA修复的影响及机理。实验结果：原本在HDF中沉默的PIWIL2基因在紫外线照射后,可以被激活,表达mRNA和蛋白质。其水平随着DNA修复过程而下降。这种激活具有抗DNA损伤引起的细胞凋亡作用。因为Piwil2-缺陷的MEF细胞在紫外线照射后易于凋亡,与DNA损伤有关的细胞凋亡蛋白如活化Caspase-3,裂解多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和Bik的升高有关。进一步的研究表明,Mili-/-MEF细胞凋亡的增加与细胞内DNA修复缺陷有关；而这种修复缺陷与细胞内组蛋白亚单位H3乙酰化下降导致的染色质不张有关。由IR和Cisplatin等诱导的DNA损伤在Mili-/-MEF细胞内的修复也是有缺陷的。结论： 初步结果表明,PIWIL2基因是各种致癌剂诱导的DNA损伤时的广谱应急基因,其产物通过促进组蛋白H3乙酰化和染色质松弛而支持DNA修复。因此,它可以通过促进DNA修复而防止肿瘤发生,起到早期肿瘤屏障的作用。此外,这一新发现提示Piwil2具有用作急性核辐射病生物标志的潜能。
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