【摘 要】
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目的 针对来自结核复合群(Mycobacterium tuberculosis complex,MTBC)不同谱系的12株菌株(包括牛分枝杆菌、卡介苗、田鼠分枝杆菌、非洲分枝杆菌、6株临床结核分枝杆菌,以及结核分枝杆菌标准株H37Rv、H37Ra各1株),在全基因组的水平上揭示MTBC DNA精准甲基化修饰图谱,深入解析MTBC菌株间的表观遗传修饰差异及其产生机制,为研究结核病病原菌的表观表型特征
【机 构】
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中国科学院北京基因组研究所,中国科学院基因组学与信息重点实验室,北京100101 中国科学院北京基
【出 处】
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中华医学会结核病学分会2016年全国结核病学术大会
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目的 针对来自结核复合群(Mycobacterium tuberculosis complex,MTBC)不同谱系的12株菌株(包括牛分枝杆菌、卡介苗、田鼠分枝杆菌、非洲分枝杆菌、6株临床结核分枝杆菌,以及结核分枝杆菌标准株H37Rv、H37Ra各1株),在全基因组的水平上揭示MTBC DNA精准甲基化修饰图谱,深入解析MTBC菌株间的表观遗传修饰差异及其产生机制,为研究结核病病原菌的表观表型特征提供别样的解析视角.方法 应用PacBio三代单分子实时(single-molecule real-time,SMRT)测序技术对12株MTBC菌株的基因组DNA进行全基因组测序,针对测序数据利用SMRT Portal等相关软件,分析上述菌株的基因组和甲基化组信息；并采用比较基因组学的方法,深度挖掘MTBC菌株间甲基化修饰状态的差异(包括修饰位点差异及单位点修饰水平的差异).结果 (1)绘制了12株来自不同谱系的MTBC菌株的完整基因组和精准甲基化图谱；(2滥定了MTBC中特有的3种m6A甲基化基序及相对应的甲基转移酶基因——mamA、hsdM和mamB,并通过实验验证了三种甲基转移酶的活力；(3)在部分MTBC菌株中,存在某种m6A甲基化基序未被修饰的情况,且该基序所对应的甲基转移酶的基因序列存在基因突变或缺失；(4)分别计算了12株MTBC菌株中3种m6A甲基化基序的甲基化比例和单基序位点的甲基化比例,发现在甲基转移酶基因序列完整的MTBC菌株中,基因组上仍然存在大量的“部分甲基化”及“未甲基化”位点；(5)分析了上述未完全甲基化位点的全基因组分布情况,大部分未甲基化位点与转录因子结合区域重合.结论 来自不同谱系的12株MTBC菌株的基因组序列相似性达到99.70％,而它们的甲基化组却存在较大差异；一些MTBC菌株中甲基转移酶基因序列上的基因突变或缺失可能会影响该酶的甲基转移酶活性；MTBC基因组中的甲基化修饰异质性现象,可能是由于转录因子结合在基因组DNA的甲基化基序位点上,保护这些区域免于被甲基转移酶作用,暗示MTBC可能具有复杂的DNA甲基化调控机制.
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