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目的：本文旨在根据EphB2受体与ADDLs的结合位点,采用多肽阵列筛选出干扰二者结合的小肽,并验证其能否降低ADDLs的神经毒性,由此探索ADDLs通过EphB2受体影响NMDA受体功能的分子机制,以期为靶向ADDLs与EphB2的作用位点提供治疗AD疾病的理论基础.方法：1.ADDLs处理原代海马神经元,采用免疫印迹检测ADDLs对EphB2受体以及NMDA受体在细胞膜表面表达水平的影响.2.根据EphB2受体的胞外FN区的氨基酸序列,应用多肽阵列技术筛选可能具有干扰ADDLs与EphB2相互作用的小肽,采用免疫共沉淀等实验手段筛选出干扰能力最强的小肽.3.用已筛选出的干扰小肽Pep63和(或)ADDLs处理成熟原代海马神经元,应用免疫印迹等方法检测EphB2受体以及NMDA受体在细胞膜表面表达水平的变化.以AD模型小鼠为材料,海马CA1区连续5天注射小肽Pep63,随后进行条件性恐惧记忆实验和水迷宫实验检测Pep63对AD模型小鼠学习记忆的保护作用.采用免疫印迹等方法检测WT/APP小鼠海马中EphB2受体以及NMDA受体的表达差异.结果：1.ADDLs作用于原代海马神经元后,总的EphB2受体及其在膜表面表达水平皆降低,NMDA受体GluN2B亚基第1472位酪氨酸(Y1472)的磷酸化水平及GluN2B在膜表面表达水平显著降低,并且APP小鼠的上述指标也都明显低于WT小鼠.2.多肽阵列、免疫共沉淀及细胞实验筛选出Pep63进行深入研究.3.在离体实验中,Pep63能够逆转因ADDLs引起的膜表面及总的EphB2受体蛋白水平的降低、GluN2B亚基Y1472位磷酸化水平的降低及其在膜表面表达水平的降低.在体实验表明Pep63对APP小鼠条件性恐惧记忆和Morris水迷宫空间记忆的受损均有保护作用,且能够恢复APP小鼠海马中EphB2受体及NMDA受体的表达降低.结论 1.ADDLs直接和EphB2相互作用,导致EphB2受体表达水平下降及功能受损,进而导致NMDA受体GluN2B亚基磷酸化水平降低及其膜表面的表达降低.2.筛选出的小肽Pep63既干扰ADDLs与EphB2受体相互作用,又能阻断ADDLs的毒性,维持EphB2的正常表达及功能,对AD的突触可塑性及认知功能损伤具有明显的保护作用.