组蛋白去乙酰化酶Sirt1能够缓解阿霉素所致的心脏毒性作用

• 作 者: 曹原 沈涛 王抒 满永 黎健
• 机 构: 北京大学第五临床医院卫生部北京医院,北京市100730;卫生部北京老年医学研究所卫生部老年医学重点实验室,北京市100730
• 出 处: 第十二次全国动脉硬化性疾病学术会议
• 发表日期: 2013年3期
• 关键词: 阿霉素 心脏毒性 Sirt1

　　目的 本研究观察Sirt1对阿霉素所致心肌损伤的影响及其作用的分子机制,从而为阿霉素心肌损伤的治疗寻找新的防治靶点。方法 本研究利用大鼠心肌细胞系H9C2以及大鼠原代心肌细胞和阿霉素作用慢性心力衰竭小鼠模型,以腺病毒基因过表达、RNA干扰、免疫组织化学染色、Western blot及Real-time PCR等方法,研究Sirt1在阿霉素导致的心脏毒性中所起到的作用,探讨其作用机制。结果 (1)阿霉素腹腔注射建立C56BL/6小鼠慢性心力衰竭模型,心脏超声显示,小鼠心功能明显降低,心电图发生缺血损伤,通过Western blot和免疫组织化学染色方法检测,心肌细胞凋亡增高,Sirt1表达明显减少,发生明显心肌组织纤维化和心肌重塑。(2)利用Sirt1激动剂白藜芦醇作用于心力衰竭小鼠,通过心功能检测发现白藜芦醇作用组较之阿霉素处理组明显改善,同时血清LDH、MDA水平较阿霉素处理组明显降低。(3)阿霉素作用原代心肌细胞后,Real-time PCR检测显示,Sirt1基因在RNA水平表达明显降低。(4)应用Western blot检测,结果表明Sirt1基因在阿霉素作用的原代心肌细胞中表达明显降低。(5)在原代乳鼠心肌细胞以腺病毒载体过转染Sirt1,可以高效的过表达Sirt1蛋白。(6)利用Hoechst细胞核染色、DNA laddenng、TUNEL、MTT方法检测,发现Sirt1过表达明显减轻了阿霉素所致的细胞凋亡,说明Sirt1可能对阿霉素造成的心肌细胞具有保护作用。结论 白藜芦醇能够减轻阿霉素造成的小鼠心肌损伤和心力衰竭的发生,其分子机制可能与激活Sirt1基因表达有关,Sirt1基因表达的上调能够在小鼠整体水平以及细胞水平缓解阿霉素所致的心脏毒性。