【摘 要】
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[目的]研究肝脏细胞色素P450酶(CYP450)和转运体在来氟米特导致的肝毒性中的作用；以及其主要代谢产物泰瑞米特在这一过程中的作用.[材料和方法]来氟米特和泰瑞米特处理大
【机 构】
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上海交通大学医学院虹桥国际医学研究院公共卫生学院,上海200336
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
论文部分内容阅读
[目的]研究肝脏细胞色素P450酶(CYP450)和转运体在来氟米特导致的肝毒性中的作用；以及其主要代谢产物泰瑞米特在这一过程中的作用.[材料和方法]来氟米特和泰瑞米特处理大鼠和人原代肝细胞(48h)后,检测CYP450酶和药物转运体基因表达和功能变化.通过细胞活性实验和线粒体膜电位实验考察来氟米特和泰瑞米特对大鼠原代肝细胞的毒性.给予CYP450酶非专一性抑制剂后,考察来氟米特和泰瑞米特代谢清除和细胞毒性的变化.同时运用肝脏细胞色素P450酶还原酶敲除(HRN)型小鼠对来氟米特的药物代谢动力学和毒性(生存率和血生化指标)进行体内研究.通过D8-TCA的细胞摄取实验研究来氟米特和泰瑞米特对钠离子/胆酸共转运体(NTCP)功能的影响.长期口服给予SD大鼠泰瑞米特(0,1,6,12 mg/kg)4周后,测定血生化指标,研究其对NTCP体内功能的影响.[结果]来氟米特能够显著诱导CYPlA1/2的表达和功能.来氟米特对大鼠原代肝细胞的毒性明显大于泰瑞米特.CYP450酶非专一性抑制剂ABT和SKF能够显著增强来氟米特的肝细胞毒性(IC50从409.0 μM降到216.4 μM)；同时降低其代谢速率,造成肝细胞中来氟米特的浓度增加3.68倍；而它们对泰瑞米特没有明显影响.单次口服给药(15mg/kg来氟米特)后,与野生型小鼠相比,来氟米特在HRN小鼠的血浆暴露量(AUC0-t)升高了3倍左右,同时其代谢产物浓度降低.连续给药7天后,野生型小鼠中没有发生明显变化.而在HRN小鼠中,与对照组相比,低剂量来氟米特(25mg/kg)显著升高了HRN小鼠血清AST和ALT水平.而高剂量(50mg/kg)下HRN小鼠的生存率明显低于野生型小鼠.泰瑞米特能够显著抑制人原代肝细胞中NTCP的表达,同时能够抑制人源NTCP稳定转染的HERK293细胞和大鼠原代肝细胞的胆酸摄取功能.连续口服给药4周后,与对照组相比,泰瑞米特(6,12 mg/kg)能够显著引起大鼠血清中总胆红素和直接胆红素水平的升高.[结论]CYP450酶参与了来氟米特的肝脏代谢解毒过程.来氟米特代谢为泰瑞米特后,毒性减弱.泰瑞米特对转运体NTCP表达和功能的抑制,引起了胆汁淤积,从而造成肝毒性.
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